脑死亡与肺损伤研究进展

　　脑死亡可引起一系列症候群，包括血压剧烈波动及最终的持续性低血压、凝血功能改变、肺部病变、低温和电解质失衡。许多实验和临床研究已经阐明在脑死亡后血液动力学，新陈代谢，神经和激素以及其他生理的改变的复杂性。脑死亡与交感神经、血液动力学和炎症机制有关，这些机制均能造成肺损伤。本文将介绍脑死亡相关肺损伤方面的研究进展。

　　1 脑死亡对血液动力学稳定性以及肺的影响

　　脑死亡对血液动力学影响可以分为两个阶段，最初的高血压阶段及继之的正常血压、低血压阶段。脑死亡最初的高血压阶段是由于脑死亡导致的儿茶酚胺释放，脑死亡后的儿茶酚胺释放来源于交感神经末梢和肾上腺髓质高度活化。儿茶酚胺释放的量及多少很大程度上取决于大脑受损伤的速度和程度，颅内压升高速度越快，压力越大则儿茶酚胺的释放越多，儿茶酚胺可致细胞内钙超载，继而活化脂肪酶、蛋白酶、核酸内切酶和一氧化氮合酶，导致重要器官出现结构及功能方面的损伤。另外，儿茶酚胺大量释放可导致血液动力学的急剧变化，造成组织器官的损伤，可造成重要器官如肺等形态学的改变。高血压后继之的正常血压或低血压阶段是由于交感神经活性降低所致。心脏收缩功能、舒张功能及交感神经紧张性降低导致的血管自主调控功能下降，最终导致外周组织和器官的血供、氧供减少，对组织和器官造成不良影响。

　　脑死亡对肺存在诸多影响，肺的血管外肺水含量在脑死亡之后可显著增加10%。急性颅内压增高后，下丘脑至延髓受到刺激，交感系统功能亢进，释放大量儿茶酚胺，血儿茶酚胺明显上升，体血管与肺血管强烈收缩，阻力增加，引起肺动脉压与左房压上升，肺静脉淤张，当肺毛细血管内压力迅速上升时，水则进入间质引起间质水肿继而累及肺泡上皮细胞，出现肺泡水肿，造成肺内毛细血管破裂、肺间质水肿、肺泡出血及肺泡内蛋白沉积，出现肺损伤。

　　另外，颅脑损伤病变后肺水肿、肺损伤的发病机理尚存在非血液动力学机理，在脑死亡患者的血清中有IL-6水平的升高，短暂性局灶性大脑缺血可引起TNF-α及IL-6mRNA表达上调，而细胞因子等与肺损伤有关，近年来，越来越多的学者认为机体尤其是肺脏内部氧化/抗氧化平衡失调起重要作用。正常情况下肺脏内部虽然可以产生一些氧自由基，但由于体内存在着有效的抗氧化系统，可以不导致肺组织的受损。当肺脏受到上述致病因素侵犯时，补体系统激活，肺组织产生大量的中性粒细胞(PMN)趋化因子--脂多糖(LPS)、TNF、G-杆菌释放的多肽(FMLP)、血小板活化因子(PAF)、IL-1、IL-8、白细胞三烯(LT-B4、D4、C4)等，加之PMN产生的内皮粘附分子增多，使得肺血管床内大量多型核白细胞聚集、活化，产生大量的氧自由基，如O2¯、H2O2等，导致肺脏强烈的氧化应激反应，从而造成急性肺泡损伤。此外一些医疗措施如吸入高浓度氧气或机械通气时也会进一步促进肺部活性氧化产物的产生，造成恶性循环。近年研究还发现NF-κB在肺损伤的发生、发展和炎症反应调节中起重要作用，参与肺损伤发病的细胞凋亡、嗜中性粒细胞活化、巨噬细胞招募以及细胞因子基因转录等因素的调控。总之，脑死亡存在多种肺损伤的相关的非血液动力学机制。

　　2 脑死亡与NF-κB及肺损伤

　　NF-κB是广泛存在于多数细胞中的一种基因转录调节蛋白，在静息时通常与抑制蛋白I-κB结合成无活性的形式，存在于胞浆中。研究发现脑死亡能够使I-κB快速磷酸化降解从而使NF-κB活化，发生核移位，与靶基因结合，调控细胞因子、黏附分子和炎症相关的酶及蛋白质的表达，直接参与肺的损伤。已经发现，NF-κB活化进入核内后，与靶基因启动子或增强子的κB基序结合从而诱导许多因子的转录：①细胞因子：TNF，IFN-β，IL-1β，IL-2和IL-6等;②趋化因子：IL-8，RANTES，巨噬细胞趋化性肽;④粘附分子：E-选择素，ICAM-1，VCAM-1;⑤急性反应期蛋白：C-反应蛋白，补体Bf、C3，α1-酸性糖蛋白;⑥生长因子，IL-3，GM-CSF，G-CSF，M-CSF;⑦免疫受体：免疫球蛋白κ轻链、T细胞受体β链;⑧炎性酶：诱导性一氧化氮合酶、Ⅱ型环氧酶、12-脂氧酶、磷脂酶A2;⑨转录因子：IκBα，p105，p100，c-Rel，Bcl-3。

　　IKK-β是I-κB 磷酸化激酶，它诱导I-κB磷酸化，使NF-κB/I-κB二聚体解离，暴露NF-κB的核定位片段，是NF-κB 的 活化和移位的前提。脑死亡动物肺组织中IKK-β mRNA的表达明显增高，而正常对照组肺组织中IKK-βmRNA几乎无表达，说明脑死亡后可刺激靶细胞，激活IKK-β。脑死亡后激活IKK-β，使I-κB磷酸化降解，NF-κB失去控制移入核内与TNF-α基因启动子κB序列结合，上调TNF-α等细胞因子基因转录与蛋白合成，启动下游细胞因子IL-6等炎性介质，使炎症介质的合成、分泌增多，细胞因子与NF-κB以及细胞因子间复杂的相互作用，可导致机体失控的炎症反应引起肺损伤，IKK-β、NF-κB、TNF-α效应与肺损伤发生、发展密切相关，它们均可参与脑死亡肺损伤的炎性反应和免疫过程。

　　3 脑死亡与嗜中性粒细胞调节及肺损伤

　　脑死亡可造成嗜中性粒细胞(PMN)活化和积聚，过度嗜中性粒细胞活化在大多肺损伤的发生发展中有重要作用，其过度活化可产生弹性蛋白酶、氧自由基、炎症介质等造成肺的损伤。在实验模型中嗜中性粒细胞的排除可显著地减轻肺损伤的严重程度。

　　脑死亡后，大量PMN会迅速进入肺实质，并在其后发生的肺损伤中起重要作用。PMN发生凋亡时，其趋化，吞噬，变形，脱颗粒以及呼吸爆发等基本功能也丧失，不释放损害性的介质并可被巨噬细胞吞噬，有效阻止了PMN内毒性内容物的外泄。所以细胞凋亡是将PMN从炎症区域清除，并对周围组织损伤最小的清除途径。肺损伤BALF及血浆中存在抑制PMN凋亡的物质。PMN凋亡的抑制意味着PMN生存周期的延长，细胞所发挥作用的持续存在，造成过度的炎症反应而损伤组织。因此PMN凋亡的失调，可能是脑死亡肺损伤的发病机制及转归的重要影响因素。巨噬细胞能清除凋亡细胞，并介导自身及其他细胞凋亡。如果巨噬细胞自身凋亡增加吞噬能力下降，大量凋亡的中性粒细胞得不到及时的吞噬清除，产生迟发性坏死，加重炎症反应。在肺损伤和内毒素血症动物模型给予HMGB1(High mobility group box 1)可产生急性炎症，内毒素诱导信号可造成HMGB1诱导的嗜中性粒细胞活化，HMGB1增加NF-kB的核迁移和嗜中性粒细胞前炎症因子的表达。对肺损伤患者的临床结果和嗜中性粒细胞中NF-κB激活之间关系的研究发现NF-kB的核转位依赖于p38和Akt激酶的激活作用，减少NF-κB或Akt的激活作用，能够提高ALI急危症病人的生存，减少p38的激活则无明显作用。表明在早期改变嗜中性粒细胞激活，减少相应刺激后NF-κB的核积聚，对肺损伤的临床经过有益。

　　有研究发现：中性粒细胞严重低下时仍可发生肺损伤，某些致病因子不通过中性粒细胞，也可直接导致肺损伤，有关研究提示/巨噬细胞可能具有重要作用。吸入中毒性剂量的臭氧可引起人和实验动物的肺损伤和炎症，已证明巨噬细胞招募是肺损伤的致病机制。肺损伤发病6~24h，肺巨噬细胞数量持续迅速增加。吸入臭氧可迅速造成肺泡巨噬细胞中NF-κB的激活，PI3-K和PKB也增加。这些蛋白质在控制诱导型一氧化氮合成酶iNOS(inducible NOS)的表达方面具有重要作用。诱导型环氧合酶、一氧化氮合成酶和磷脂酶在静息细胞没有或很少表达，而一旦受到前炎症细胞因子等的刺激，表达急剧增加，成为过度释放的炎症介质的主要来源。研究发现uPA(Urokinase plasminogen activator) 增强LPS诱导活化细胞内信号通路，包括NF-κB核转位，IL-1β，巨噬细胞炎症蛋白2，TNF-α等前炎症因子的表达。另外uPA也可加强LPS诱导的肺部嗜中性粒细胞的反应。保护不能产生uPA的转基因老鼠的内毒素诱导的肺损伤，决定于肺水肿，肺部嗜中性粒细胞的积聚，肺部IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白2、TNF-α等细胞因子的水平的发展。在肺损伤发病过程中，巨噬细胞可分泌IL-1和TNF-α趋化PMN，使PMN在肺内聚集。同时巨噬细胞产生氧自由基和水解酶与杀菌有关，亦能直接或间接引起肺损伤。

　　4 脑死亡与细胞凋亡及肺损伤

　　脑死亡肺损伤时，并非直接杀死细胞，而是可能触发细胞凋亡信号的瀑布样传递过程。如肺泡上皮细胞的干细胞肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar typeⅡ cell，AT-Ⅱ细胞)，其凋亡在肺损伤的病理过程中至关重要。已经证实肺泡上皮细胞的凋亡与弥漫的肺泡损害有关，而肺纤维化表现出肺上皮细胞的丢失和成纤维细胞的增殖，很可能FAS、FAS-L、P53、P21和其他的凋亡相关蛋白在肺损伤的病理生理方面扮演重要角色，成纤维细胞和肺内皮胞凋亡在急性肺损伤修复中具有重要的作用。肺损伤时表面活性物质衰竭的病因不同，但其共同的病理特点是肺泡的机械性损伤和AT-Ⅱ细胞的凋亡，同时伴有肺泡毛细血管渗透性的增高，肺表面活性物质缺乏，肺的顺应性下降。此过程中AT-Ⅱ细胞的过度凋亡增加将加重病理变化。另外，在肺损伤病理变化过程中，需将受损的AT-Ⅱ细胞清除，此过程可能引起炎性反应，加重已存在的肺组织的损伤。因此，凋亡在调节炎症对肺损伤的反应方面，对上皮细胞发挥着重要的作用。

　　肺血管内皮细胞是肺血管内皮-肺泡上皮屏障的重要组成部分，因此肺血管内皮细胞受损时，可导致肺血管内皮-肺泡上皮屏障丧失正常的功能，血管通透性增加。在急性肺血管损伤修复期，内皮细胞凋亡限制了血管的生成，正常情况下，血管内皮细胞的凋亡与生成处于一个动态平衡的状态，但如果短时间内血管内皮细胞大量凋亡将导致平衡失调，内皮细胞屏障功能障碍，使得血管通透性增加。肺损伤大量产生的TNF-α可能通过诱导肺血管内皮细胞凋亡，造成内皮细胞屏障功能障碍，血管通透性增加。在急性肺血管损伤的修复期，内皮细胞的凋亡还限制了血管的生成。过量的血管内皮凋亡可能是肺损伤的发生机制之一。

　　总之，肺泡壁上皮细胞和血管内皮细胞的凋亡直接导致通透性增高，引起肺损伤，巨噬细胞增生，大量中性粒细胞浸润并凋亡，一方面巨噬细胞激活后细胞因子释放增多，另一方面巨噬细胞于创伤后吞噬能力下降，大量凋亡的中性粒细胞可能因得不到及时的吞噬清除而最终破裂放出毒性内容物，造成进一步肺损害。肺损伤相关细胞凋亡的机制十分复杂，促进凋亡，抑制凋亡的因素相互影响，从炎症细胞、上皮细胞、内皮细胞等细胞凋亡的角度研究脑死亡和肺损伤，有助于进一步揭示脑死亡肺损伤的发病机理，为脑死亡肺损伤治疗提供新的方法。

　　5 脑死亡相关肺损伤的保护

　　脑死亡相关的肺损伤一方面需要从稳定血液动力学方面着手，可以在脑死亡初期应用降压类药物，拮抗内源性儿茶酚胺类作用，减慢心率、降低血压;临床上对于低血压状态脑死亡患者的治疗主要在于保证血管内容积、心脏搏血量和器官灌注压，以保证外周组织器官足够的血氧供应。早期的高血压和晚期的低血压等循环系统改变均可导致供体器官在切取前发生缺血性损害，导致移植器官质量下降。研究发现和理应用儿茶酚胺可以提高脑死亡供体器官的质量。脑死亡维持期应注意维持有效循环血容量、升高血压、维持器官的有效灌注。另外一方面尚需要从炎症机制方面来考虑肺的保护，如调控炎症细胞调亡、清除自由基、减轻钙超载、抑制炎症介质的释放等。白细胞的聚集活化可致大量的自由基，蛋白酶炎症介质的释放，其中自由基是一重要的损伤因素，它不仅造成组织细胞脂质过氧化还可引起一系列的炎症反应。自由基损伤的内源性防御系统由体内疏基氧化还原和超氧化物歧化酶，过氧化氢酶及小分子抗氧化物质一起构成。防治自由基损伤对脑死亡肺损伤具有重要的防治效应，是脑死亡肺保护的重要方向。

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