再生障碍性贫血的治疗管理新技巧

　　在当前有关再生障碍性贫血的治疗的新措施技巧有哪些呢?该怎么来加强对其治疗应用呢?并且该怎么应对这些呢?本文做了详细的介绍。文章选自：《中国血液流变学杂志》,《中国血液流变学杂志》为本学科国内唯一期刊，除完成期刊出版任务外，还开展了学科理论普及，新技术临床推广应用的工作。召开全国学术交流大会;参与组织全国临床科研协作;组织全国专家制定血液流变学检测规范化建议;指导企业研发适合临床应用的检测仪器等。 以上工作有力地支撑了中国生物医学工程学会血液流变学分会的工作，为新学科在我国推广应用做出开拓性贡献。

　　摘要：再障患者家庭成员对患者来说,大部分可获得干细胞来源,但单倍体相合移植成活率低。近期有3例患儿接受半相合移植,1例排斥,2例有混合的嵌合状态,需进一步免疫治疗及供者淋巴细胞输注。2007年美国血液病年会上选文,脐带血将是老年患者获得干细胞一个可行的来源。

　　关键词：医学治疗,医学论文,论文投稿

　　1 诊断

　　原发性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭综合征)是一大类疾病的总称,它包括再生障碍性贫血(简称再障或AA),阵发性睡眠性血红蛋白尿(简称PNH),范可尼贫血(Fanconi贫血,简称FA),骨髓增生异常综合征(简称MDS)和急性造血功能停滞及原发性意义未明的血细胞减少症。

　　当前已明确认识到再障是一种以骨髓造血组织为靶器官,T细胞免疫功能亢进为特征的自身免疫性疾病。诊断再障既要有形态学上骨髓衰竭的证据,又要有T细胞免疫功能亢进的证据。

　　FA系先天性骨髓衰竭,特点是全血细胞减少,骨髓造血组织减少伴多发性先天畸形,约3/4有家族史,智力低下,精神不佳,软弱无力,皮肤棕色色素沉着。3/4有骨骼畸形,以拇指缺如或畸形,其次为桡骨缺如或畸形,头颅小,男性生殖器发育不全等。大多数发病年龄在10岁之前,个别也有30~40岁发病。特征性检查染色体断裂法排除,使用外周血淋巴细胞或真皮成纤维细胞暴露于双溴乙啶或丝裂霉素(MMC)检测排除。

　　MDS由骨髓细胞形态学/组织学和细胞遗传学来诊断和排除。

　　PNH,该病主要异常是骨髓细胞糖基磷酸化肌醇(GPI)相关膜蛋白的缺乏,可通过Ham试验(简称酸化血清试验)和流式细胞仪检测,患者红细胞和白细胞CD55,CD59排除。

　　急性造血功能停滞,发病前多伴有诱因(感染、射线、药物、毒物等)引起,且在较短时间内(6周)病情恢复正常。多伴是回顾性诊断,但发病时立即行患者骨髓干/祖细胞培养可预见之。

　　原发性意义未明的血细胞减少症,是Muffti在2006年提出一种新概念,基本定义:病程>6个月,且无法诊断为任何一种已知的血细胞减少症的血细胞减少。

　　再障病情的严重性与中性粒细胞绝对值(PMN)有关。非重型再障(NSAA)PMN >0.5×109/L,重型再障(SAA)PMN 0.2~0.5×109/L,极重型再障(VSAA ) PMN<0.2×109/L。

　　2 治疗策略

　　2.1 支持治疗 SAA最好居住在无菌环境(无菌层流室或无菌层流罩)。当再障患者Hb<50g/L,且贫血症状明显,适当输注红细胞,纠正贫血引起的症状和体征。如血小板减少<1.0×109/L,且有明显出血症状和体征,给予输注血小板10U,应用止血药物,纠正出血。再障患者易患感冒,但不宜用含影响造血系统的解热药及其制剂。遇有感染情况,应根据感染部位及性质,及早使用适宜抗生素治疗。有条件者可使用胸腺肽、小剂量丙球,当遇上VSAA可输献血员的白细胞等手段,提高患者非特异性免疫功能杀灭体内病毒及微生物,控制感染。

　　2.2 免疫抑制剂治疗 (1)马和兔的抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG):目前使用马ATG加环孢菌素A(CSA),兔ATG加CSA,猪ALG加CSA,均可作为治疗重型再障的一线用药。在20世纪70年代Mathe首次应用ATG治疗再障,现已成为再障主要免疫抑制治疗手段,其作用机制是抑制或破坏T淋巴细胞。法国马ATG剂量是10~15mg/(kg·d), 法国兔ATG 3~5mg/(kg·d), ALG 25~35 mg/(kg·d),疗程均为5d。三种ATG任选一种对治疗再障的疗效几乎相近。 使用ATG前应做过敏试验,阴性者方可使用。并且要求血小板计数维持在>30×109/L,应在无菌环境病房。使用ATG前及使用同时均应使用皮质激素。用药1周后可能出现血清病反应,如发热、皮疹或同时有关节酸痛,甚至出现胸闷气急,喉头水肿等,均使用皮质激素处理。(2)环孢菌素A:因ATG/ ALG大多不单独使用,均与CSA,雄激素,造血刺激因子联用。在20世纪80年代末及90年代初开始应用一种免疫抑制剂,它的作用机制是抑制T辅助细胞中的Th1亚群(也抑制Th2亚群)故也可用于B淋巴细胞功能亢进的自身免疫性溶血性贫血,免疫性血小板减少症等,CSA能减少IL-2产生,阻断T抑制细胞的激活。CSA有针剂、口服液、胶囊3种剂型。再障患者主要用后2种,常规剂量3~5mg/(kg·d),该药的血浓度应维持在200ng /ml,小剂量维持2~4年不等。表1 免疫抑制剂(ATG加环孢菌素A)治疗重型再障

　　2.3 大剂量静脉免疫球蛋白(HDIVIG) 针对肝炎相关性再障或伴肝肾功能损害的再障,合并感染者,而且血小板计数<10×109/L,或输注血小板无效者。均可应用HDIVIG,其作用机制是封闭巨噬细胞膜上FC受体,抑制自身抗体产生,调整T淋巴细胞亚群平衡等。用法:静脉输注,400mg/(kg·d)。疗程5d或1000mg/(kg·d),疗程2d,1次/d,每个月1个疗程,共用3个月。该药有过敏反应,传播疾病等。

　　2.4 肾上腺皮质激素对再障的治疗 单用疗效有限。因为肾上腺皮质激素无刺激多能干细胞的作用,但有抑制淋巴细胞的功能,特别是对再障患者有明显出血者。该药对粘膜毛细血管出血有止血效果。联用CSA、雄性激素对再障是有一定疗效,使用剂量不宜过大,时间不应超过1个月。

　　2.5 雄性激素 男性激素有刺激红细胞生成作用,或促进骨髓中多能干细胞有丝分裂,促进造血。制剂有丙酸睾丸酮100mg, 肌注,1次/2d;十一酸睾丸素针0.5,肌注,1次/15d;安雄胶囊 80mg,2~3次/d;康力龙 2mg,2~3次/d。上述男性激素可任选一种。

　　2.6 造血生长因子 使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)联合ATG、CSA作为一线治疗,用G-CSF的优势在于可更快恢复中性粒细胞,如使用3个月无血细胞数升高者,再障的治疗失败率为79%,死亡风险84%,因此使用G-CSF可预测再障的治疗效果。反之,可早期被确诊并接受骨髓移植。再障患者也可选用粒单细胞集落刺激因子(GM-CSF),剂量同G-CSF。

　　2.7 造血干细胞移植(HSCT) (1)人类白细胞抗原(HLA)相同的同胞供者的异基因骨髓移植 相合同胞的骨髓供者异基因骨髓移植治愈了绝大多数的患者。如表2所示,最近一组研究在IBMTR显示,5年生存率为77%。儿童,在进行移植和那些仅接受很少次数输血的患者,约有80%~90%生存率。表2 异基因骨髓移植治疗重型再障

　　有一组81例SAA,以环磷酰酶(CTX)+ATG的预处理方案,持久的移植物成功率达96%。CTX + 氟达拉宾(Flu)联合与不联合ATG方案,已经取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要经常输血而且对免疫抑制耐药者,行异基因外周血干细胞移植同样有效。IBMTR对于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是严重问题。即使常规应用CSA预防,严重GVHD的发病率是儿童的2倍。(<20岁,15%~20%,>20岁,40%~50%),在西雅图cGVHD在移植后存活2年以上的的患者中发病率为41%。

　　在美国圣路易斯医院,从1978年1月至2001年12月,133例SAA接受相合的异基因骨髓移植,方案 CY+TAI 100例 (胸腹照射) CY+ATG 33例, 随访13.6年,10年生存率64% ,其中4种因素与生存率有关:老年患者,胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制剂者,伴有Ⅱ~Ⅳ GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年龄大者及移植前使用CSA免疫抑制者,累计15年。获得肿瘤病者占10.9%。认为有使用CY+ATG对SAA有90%达到治愈效果。

　　(2)相合的无关供者移植 因为在国外HLA相合同胞供者,在所有病例中仅有20%~30%。在我国推行独生子女政策后,供者极少。表3中IBMTR 2006年对318例,其中非血缘相合供者181例及非血缘不相合供者86例,血缘部分相合供者51例。骨髓移植相合的无关供者排异率15%,Ⅱ~Ⅳ级GVHD发生率48%,5年生存率为39%,即使是受者主要是年轻人,病死率也为相合同胞的骨髓移植的2倍。表3 无关供者干细胞移植治疗重型再障

　　日本作者研究了154例SAA进行无关供者移植,11%排斥,20%经历了急性GVHD,并30%为cGVHD有64%存活。存活率不利因素有:年龄>20岁,未行ATG治疗,从诊断到移植,间隔时间>3年。欧洲骨髓移植登记组在研究方案预处理与日本很相似,Flu+CY+ATG和低剂量FBI(2GY)。

　　(3)其他的干细胞来源 脐血移植可更好的耐受HLA不相合,在理论上讲应广泛的利用,有关把脐血移植应用于骨髓衰竭的资料很少,单个脐血干细胞量少,因此所有受者均为儿童。有报道,19例受者中成功植入少于一半,几乎所有患者死于移植相关原因或由于自体重建或2次移植而存活。表明不成熟,需要继续努力。

　　3 小结

　　面对重型再障的患者,要遵守循证医学规范化和个体化原则,选择最佳的治疗方案,这是患者和医生的期望。但对某个重型再障患者的个体应依据患者年龄、性别、经济状况、医保享受与否、发病年限、疾病的严重程度、曾用何药物治疗、疗效如何?是否有HLA相合的同胞供髓者或HLA相合非血亲骨髓供者等,来制定治疗方案,以求疗效好、副作用轻的综合治疗方案。尽管2003年英国血液病学提出重型再障治疗指南,重型再障患者<40岁,首先考虑做BMT,这可能并不适合我国的国情。

期刊VIP网，您身边的高端学术顾问

文章名称： 再生障碍性贫血的治疗管理新技巧

文章地址： http://www.qikanvip.com/yufangyixue/33477.html