预防学论文论述当前急性冠状动脉的治疗及预防措施

　　摘要：尽管ACS患者经溶栓、抗凝、抗血小板和介入性治疗,但仍有12%~16%在出院后4~6个月发生了主要的心脏事件 (19)。ACS临床症状消退后几周甚至几个月可持续不稳定,有可能再发UA、AMI或猝死。也有认为不论临床症状是否消退,炎症过程都持续存在。Biasucci等 (20)报道血清CRP浓度在出院后也持续升高,3个月后随访,50%患者呈现Braunwald分级ⅢB UA。CRP持续升高与频繁住院有关。因此再发缺血事件与持续性炎症刺激有一种潜在的联系。Ault等 (21)报道在急性冠脉缺血事件后,患者有血小板持续活化的证据。血小板相关的P选择素是血小板活化的敏感指标,在ACS临床稳定后1个月仍可保持升高,这种持续性的血小板活化可能是持续炎症刺激的结果。ACS后半年sICAM-1、sVCAM-1、可溶性E选择素和可溶性P选择素持续升高。但也有作者认为血小板活化指标和血清CRP浓度相关性较差。

　　关键词：急性冠状动脉,炎症,预防医学

　　炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。

　　在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

　　急性冠状动脉(冠脉)综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)和心源性猝死,其危害甚大。冠脉斑块破裂及随之发生的血小板聚集和血栓形成是动脉粥样硬化导致ACS的最重要机制。有人提出炎症与ACS密切相关,冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病),尤其是ACS为一种炎症过程,故认为炎性因子C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等为ACS的危险因子 (1)。现就其作用综述如下。

　　1 ACS冠脉内局部炎症存在证据van-der-Wal等 (2)研究死于AMI患者的斑块,其中含有泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞,巨噬细胞和T淋巴细胞是斑块破裂部位的主要细胞类型,并有白细胞和平滑肌细胞上人类白细胞抗原-DRⅡ(HLA-DRⅡ抗原)的大量表达。血清中巨噬细胞的标记物Neopteri n在ACS中明显增加 (3)。斑块肩部是炎症好发部位,有大量激活的肥大细胞存在,肥大细胞通过释放类胰蛋白酶(tryptase)和糜蛋白酶(chymase)引起基质降解从而使斑块不稳定、易于破裂。激活的肥大细胞常出现在梗死相关的冠脉血管的外层,其密度是正常的2倍,整个血管外层参与炎症过程。当肥大细胞激活时能释放组胺及其他内源性的血管收缩剂导致冠脉痉挛,从而引起临床症状。介入手术时取出斑块组织标本和尸检研究结果是一致的。ACS患者IL-2受体(CD25)阳性的T淋巴细胞百分比明显增加,缺血越严重增加越明显。表明不稳定斑块内免疫反应是激活的。 T淋巴细胞释放的γ-干扰素通过抑制平滑肌细胞的增殖和减少胶原的合成使斑块不稳定 (4)。所以活化的T淋巴细胞及其产物可作为一种新的预防和治疗ACS的靶标 (5)。炎症细胞因子能引起粥样斑块部位血管平滑肌细胞的凋亡。粥样斑块内的巨噬细胞表达的基质金属蛋白酶(MMPs)使胶原降解,细胞外基质可使斑块结构不易于破裂。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1可上调MMPs。参与炎症反应并在粥样硬化形成过程起关键作用的许多基因可被转录因子核因子-κB(NF-κB)激活,NF- κB在转录活化单核细胞趋化蛋白-1方面是必需的,并能诱导金属蛋白酶基因。在人粥样斑块血管内膜和中膜发现有活化的NF-κB,且NF-κB活化的程度与冠心病程度相关,并发现UA患者白细胞中NF-κB选择性高度活化。

　　2 ACS全身炎症存在的证据

　　研究认为,ACS冠状窦单核细胞和粒细胞上CD11b/CD18整联蛋白受体表达比主动脉窦多,活化的白细胞又增加CD11b/CD18整联蛋白受体与活化血小板和内皮细胞的相互作用的数量。在冠心病模型中发现,中性粒细胞与冠脉内皮相互作用可导致内皮功能紊乱。ACS患者循环中的中性粒细胞具有较低的髓过氧化物酶含量,UA治疗后,中性粒细胞髓过氧化物酶就会回升到与稳定型心绞痛( SA)和对照组相似,因此中性粒细胞活化是在UA的活动期。血白细胞数增加可以预测ACS预后 (6),炎症介质(如补体系统、集聚的免疫球蛋白、免疫复合物)、炎性因子和纤维蛋白降解产物均可导致中性粒细胞活化。在体外遇到免疫或非免疫刺激因素后,单核细胞表面就表达出组织因子并能特异性激活凝血过程。UA患者的血淋巴细胞能诱导培养的单核细胞组织因子活化,而SA和对照组则不能。淋巴细胞诱导单核细胞促凝血活性是活动UA的一个特征,这一特征在急性缺血后的8~12周可能不会被检出。在急性期,应用肝素能降低纤维蛋白肽A浓度。UA患者血中淋巴细胞活化并且免疫反应出现在不稳定的缺血症状之前。与SA相比,UA患者CD+4和CD+ 8淋巴细胞HLA-D表达增加。可溶性CD40配体在ACS中也明显增加 (7)。反映患者体内炎症活动程度的CRP水平与冠心病尤其是ACS密切相关 (8)。CRP可能促进血栓形成和动脉粥样硬化形成。IL-6水平在UA患者中明显升高,并与短期冠脉事件有关。在ACS患者中发现了可溶性细胞内黏附分子-1(sICAM-1)、IL-6和CRP增高的炎症反应 (9)。补体系统激活也是与动脉粥样硬化相关的慢性炎症过程的一个主要组成部分。另有研究证实肺炎衣原体与ACS密切相关 (10)。

　　3 ACS的炎症指标

　　3.1 CRP: CRP浓度在UA和AMI中是增加的 (11)。心肌细胞损伤时,尽管肌酸激酶和肌钙蛋白T浓度正常,但CRP和血清淀粉样蛋白A是增加的。CRP和血清淀粉样蛋白A是一种非特异性的急性期反应蛋白,在大多数炎症、感染和组织损伤触发下,由细胞因子介导肝脏产生。介导肝脏急性期反应蛋白产生的主要细胞因子有IL-1和IL-6。大量流行病学研究证实,在健康人群中,CRP少量增加即可增加AMI的危险。因此有强有力的证据认为CRP是缺血性心脏病的独立危险因子,但机制还不清楚。CRP通过结合C1q和H因子激活经典的补体活化途径。在粥样斑块内,CRP和终末补体复合物一并存在。CRP也能通过单核细胞引起组织因子表达。CRP在全面判断心血管事件方面起到重要的作用 (12)。ACS早期血运重建后,CR P增加是近期和长期预后的独立预测因子 (13)。另外,SA患者放入支架后粥样斑块破裂,CRP浓度增高 (14)。也有人认为UA患者住院时的CRP>3.0 mg/L对其预后价值不大。

　　3.2 细胞黏附分子:内皮是一种动力器官,通过各种机制抑制血液凝固和白细胞黏附,保持血液的流动性。组织损伤时,内皮细胞活化,表达细胞黏附分子,黏附分子介导活化的白细胞和血小板结合到内皮表面。白细胞结合和外渗的过程主要依赖于内皮细胞上的选择素和免疫球蛋白,选择素和免疫球蛋白通过与白细胞上的整联蛋白相互作用。人粥样斑块内内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞上均有ICAM-1表达。Pasceri等 (15)报道CRP (> 5 mg/L)可引起脐静脉和冠脉内皮细胞内的ICAM-1、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和E选择素的表达。细胞外的这些黏附分子能被酶分解并在血清中检测到,被称为可溶性黏附分子。在 ACS症状出现的最初72 h,sICAM-1、可溶性P选择素和可溶性VCAM-1(sVCAM-1)持续增加,而可溶性E选择素下降。也有证据支持ACS患者sVCAM-1浓度增加与不良预后有关。sVCAM-1浓度增加与CRP一样可提供预后价值 (16)。另外,VCAM-1被敲除小鼠可阻断粥样病变的发展 (17)。这些证据肯定了炎症在ACS中的重要病理作用,并提示炎症反应的强度(以增加的CRP和sVCAM-1浓度表示)影响着临床预后 (18)。

　　3.3 其他炎性指标:血栓烷素B2局部释放到冠脉血管中与UA缺血性胸痛有关。UA患者尿中白三烯D4和E4分泌是增加的。这些发现与在患者中检测到全身炎症成分是一致的。血清淀粉样蛋白A也是一种肝脏产生的急性期反应蛋白,心肌细胞损伤时增加。IL-6在UA中是增加的,与CRP有很好的相关性,高浓度与不良预后相关。

　　4.因素和ACS在动脉粥样硬化开始和发展中对感染因素的致病作用仍有争议。急性感染能改变参与缺血事件的血流动力学和凝血及纤溶系统。血管外慢性感染(如齿龈炎、前列腺炎和支气管炎等)能增加血管外炎性因子的产生,炎性因子可使远处粥样硬化加剧。血管内感染炎症刺激物可直接加重动脉粥样硬化形成。最常见的致病菌是肺炎衣原体和巨细胞病毒(CMV)。CMV可暗示冠脉介入后的再狭窄,43%血清反应阳性(而阴性只有8%)患者冠脉造影证实有再狭窄。再狭窄危险与IgG抗体也有关。ACS中IgE也是增高的 (22)。有CMV感染的心脏移植患者嫁接部位易发生动脉粥样硬化。肺炎衣原体血清阳性与AMI和UA有关。Bu rian等 (23)报道热休克蛋白60和肺炎衣原体抗体浓度增高是冠心

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