处方研究正交试验法优选山黄口腔贴片

　　【摘要】：山黄散为临床验方，主要由人工牛黄、冰片、黄连、山豆根等组成，主治功能为清热解毒、消肿利咽。用于肺胃热毒炽盛所致的咽喉肿痛、口腔糜烂等症。由于口腔特殊的生理环境，现用于治疗口腔溃疡的普通制剂如散剂、涂剂等在口腔内停留时间短，难以在病变部位达到持续的有效药物浓度，因而疗效较差。山黄散给药时存在剂量不易控制、药物易被唾液稀释并带走使作用时间短、疗效低等问题。

　　【关键词】：山黄口腔贴片,正交试验,黏附力,释药速率

　　目的 制备用于治疗口腔溃疡的山黄口腔贴片。方法 以口腔贴片的黏附力、药物释放速率等为指标，通过正交实验，筛选口腔贴片的处方。结果 筛选得到优化处方为：淀粉与微晶纤维素的质量比为3∶2，羟丙甲纤维素(K15M CR)用量为15%。山黄方中部分药材提取后得干浸膏粉，加入方中其他药材细粉及上述辅料，以体积分数70%乙醇为润湿剂，湿法制粒并压片，片的一面涂防粘层。其体外黏附力及释药速率均较理想。结论 所筛选的山黄口腔贴片处方稳定可行。

　　为了更好地适应口腔用药的要求，保证药物在口腔中不受唾液的干扰，本研究将山黄散研制成具有定位、延效、单向给药特点的口腔生物黏附贴片，使药物与口腔黏膜表面产生较长时间的紧密接触，延长药物在病灶部位的作用时间，有效对抗唾液冲刷，充分发挥药物的治疗作用，从而提高疗效。在对山黄口腔贴片的制备的影响因素进行单因素考察后，采用正交试验筛选其处方。

　　1 仪器与试药

　　ZP19旋转式压片机(上海天马制药机械厂);黏附力测定装置(自制);BS224S型万分之一电子天平(Sartorius)。

　　羟丙甲纤维素(HPMC):K4M、K15M、K100M，乙基纤维素(EC:E5，上海卡乐康);卡波普(CP940，美国诺誉化工);羧甲基纤维素钠(CMCNa，上海昌为医药辅料技术有限公司);微晶纤维素(MCC)、乳糖、糊精、淀粉等为药用辅料;其余试剂均为分析纯。

　　2 实验部分

　　2.1 体外黏附力的测定

　　参考文献[1,2]的方法，以体外黏附力为重要的评价指标对生物黏附性能的材料进行筛选。采用文献[3]的黏附力测定装置 (如图1)。

　　1、2.玻片; 3.鸡蛋膜; 4.片; 5.塑料袋; 6.输液装置

　　用塑料袋中水的质量来测定药片与生物膜之间的黏附力。将待测药片的一面粘贴于玻片1上,取新鲜的鸡蛋壳膜用人工唾液(Na2HPO4 2.38 g,KH2PO4 0.19 g,NaCl 0.8 g溶于1 000 mL水中配制而成)浸泡约45 min后,剪取1 cm2粘贴于玻片2上,用少量人工唾液将药片表面润湿后,迅速将粘有鸡蛋膜的玻片2覆盖于其上,使鸡蛋膜与药片紧密接触,同时施加外力1 N,持续5 min。5 min后撤去外力,调整输液流量为2滴/s,称量玻片2脱落时塑料袋中的水与玻片2的总质量,即为药片黏附力的大小。

　　2.2 山黄口腔贴片药物释放性能的研究

　　采用琼脂基质测定法[4-7]：林格液加入琼脂粉，水浴加热，稍放冷后倾入竖直的刻度试管中，放至冷凝作为模拟皮肤的基质，备用。取山黄贴片将释药面贴于试管的琼脂面，每支1片，定时测定药物(小檗碱等黄色成分)在基质中扩散迁移的距离，计算药物的释放速率。

　　2.3 山黄口腔贴片的制备

　　将山豆根、黄连等药材的醇提物浓缩干燥得干膏粉，以体积分数70%乙醇润湿，取人工牛黄等药材粉碎，过筛，与其余辅料混合制软材，制颗粒，干燥，整粒。冰片用适量乙醇溶解，喷于干燥颗粒上，密闭吸收，干燥，压制成薄药片，用含钛白粉的质量分数10%EC乙醇溶液，在片的一面涂一层薄膜作为防黏层，自然干燥。

　　2.4 黏附剂的选择

　　2.4.1 不同种类生物黏附剂的筛选[8] 分别对CP940、HPMC和CMCNa 3种生物黏附剂进行筛选。其他条件不变，考察黏附剂的种类及组成对体外黏附力与释药速率的影响，结果见表1及图2。

　　表1 不同黏附剂对山黄口腔贴片体外黏附力与释药速率的影响(略)

　　Table 1 Effect of different adhesives on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　图2 不同黏附剂对山黄口腔贴片释药速率的影响(略)

　　Figure 2 Effect of different adhesives on diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　从表1及图2可见：CP940与CMCNa混合使用，黏附力最强;HPMC和CMCNa混合使用，黏附力最弱。由于CMCNa吸水性强，造成制粒困难，因此不采用CMCNa作黏附剂。单用CP940的黏附力强，但释药速率较慢，且释药7 h后贴片吸水较少，片形还是结实完整的，不利于药物的释放。采用HPMC黏附力大小适中，释药速率最快，原因可能是HPMC吸水膨胀形成凝胶后利于药物扩散和溶出。从黏附力和释药速率等方面综合考虑选用HPMC作为黏附材料。

　　2.4.2 不同型号HPMC的筛选 固定处方其他条件，考察用量为15%的不同型号HPMC对口腔贴片黏附力、释药速率的影响，结果见表2。

　　表2 不同型号HPMC对山黄口腔贴片体外黏附力与释药速率的影响(略)

　　Table 2 Effect of different HPMC type on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　由表2可见：随着HPMC黏度的增加，贴片的黏附力增大;在测定贴片的黏附力时，低黏度的HPMC(K100LV CR型)制备的贴片硬度较小，易碎，黏附力较小;高黏度的HPMC(K15MCR型)与同比例的CP940制得的贴片黏附力大小相当;但不同型号的HPMC对释药速率的影响不大。

　　2.4.3 HPMC用量的研究 文献[1]报道:口腔黏附贴片在口腔中应缓慢溶蚀，停留时间约为1 h。本文考察了HPMC(K15MCR型)用量(占辅料总量比例分别为10%、15%、20%和25%)对山黄口腔贴片各项指标的影响(见表3)。结果表明，相同型号的HPMC、不同的用量对贴片的黏附力有较大影响。

　　表3 HPMC(K15MCR型)用量对山黄口腔贴片的黏附力与释药速率的影响(略)

　　Table 3 Effect of different HPMC amount on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　2.5 填充剂的选择及淀粉微晶纤维素的比例的研究

　　根据山黄散用于治疗口腔溃疡的临床用量折算得到口腔贴片的含药量后，为了所制得的口腔贴片薄且片面大小适中、方便使用并减少用药次数，不能加入过多辅料。由于本方所得稠膏黏度很大，且需加入大量辅料才能制得颗粒，故先制备干膏粉，再用高浓度乙醇作为润湿剂，加入固定量的适宜填充剂制软材、制粒，压片。对糊精、MCC、乳糖、淀粉等进行了考察。干浸膏粉具有很强的吸湿性，加入乳糖和糊精等可溶性辅料无法制成适宜的软材并制粒。淀粉吸收性能好，但是可压性较差，与微晶纤维素按一定比例混合，压得的片外观光洁，因此选定淀粉和MCC作为贴片的填充剂兼崩解剂。采用淀粉与MCC混合物制备山黄口腔贴片，其质量比分别为2∶3，3∶2，4∶1和5∶0，结果表明淀粉与MCC的比例对制粒与压片成型有一定影响(见表4)。

　　表4 不同填充剂对山黄口腔贴片制粒成型的影响(略)

　　Table 4 Effect of different fillers on the formulation of Shanhuang patch

　　2.6 正交试验

　　2.6.1 正交试验的因素水平表 根据上述单因素试验结果，确定淀粉与MCC的比例、HPMC型号、HPMC用量为3个主要影响因素，选用L9(34)表进行正交实验。以贴片黏附力和释药速率为考察指标，采用综合评分法，以最优结果为100分，按公式计算综合得分作为综合指标筛选处方：综合分=黏附力得分×0.6+释药速率得分×0.4。实验设计及结果见表5，表6。

　　表5 因素和水平表(略)

　　Table 5 Factors and levels

　　由表6可见：因素C的极差最大，即HPMC的用量对黏附力和释药速率的综合影响最大，而因素B即HPMC的型号对结果影响最小。各因素对药物黏附力和释药速率的综合影响顺序为C>A>B，因此，从综合得分最高的实验得到口腔黏附片的最佳处方为A2B2C2，即：淀粉与MCC的质量比为3∶2，HPMC(K15M CR)作为黏附剂，用量为15%。

　　表6 正交试验结果(略)

　　Table 6 Orthogonal design

　　2.6.2 处方工艺验证 按筛选得到的最佳处方及工艺进行放大试制山黄口腔贴片3批。制得表面光洁无麻点的黄色药片，背衬层为白色光滑洁面;测得3批贴片的体外黏附力分别为(3.012±0.24) g/cm2、 (3.189±0.08) g/cm2、 (3.106±0.19) g/cm2。

　　3 讨论

　　本文将用于治疗口腔溃疡的山黄散制成大小适宜的薄片状口腔贴片，每日给药3次、每次1片。药片薄而轻，减少了口腔黏膜局部的异物感，增加了患者的适应性。该贴片能较好地黏附于溃疡部位，不易移动，可在局部维持较高的药物浓度，且该制剂具有携带和使用方便等优点。

　　本文对口腔贴片的体外释放度测定方法进行了考察。由于该制剂由多味药材组成，有效成分复杂，相互干扰大，参照药典中的体外释放度的测定方法无法找到一个合适的指标成分对其进行有效的检测。因此，本文采用琼脂基质测定法，检测药片在琼脂基质中的扩散程度，据此计算贴片的释药速率。

　　所选用的黏附剂HPMC吸水后膨胀，用药后又因唾液的作用，使黏附片黏附时间缩短。为克服这一缺点，增强释药单向性，经多次探索，在片的一面涂一层水不溶性EC膜作为防黏层，使用药后药物只向病灶方向释放，既起到了定位、延效、单向释药的效果，又减轻了不良气味及副作用。

　　【参考文献】

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　　[2] 肖大伟,郭宏.丁卡因口腔黏附片的研制[J].江苏药学与临床研究,2002，10(3)：4-6.

　　[3] 周寅琦,张文玉,周翔.替硝唑口腔黏附片的生物黏附性和体外释药研究[J].中国药科大学学报, 2001,32(2):102-105.

　　[4] 张建军,高缘,屠锡德.非洛地平口腔黏膜黏附片的制备及其性质评价[J].中国药科大学学报，2004,35(1):28-31.

　　[5] 周东新.复方中药口腔黏膜黏附缓释片的研制与临床观察[J].口腔材料器械杂志,2003,12 (1):16-18.

　　[6] 周东新.溃疡贴片的研制与临床观察[J].基层中药杂志，2002,16(4):22-23.

　　[7] 展翼,丁月芳,张恒,等.锡类散贴片制备工艺及稳定性、黏附性和释放性能的研究[J].中国药房,2007,18(21)：1630-1632.

　　[8] 李启艳，朱日然.口腔黏膜黏附制剂的研究概况[J].中国药业,2004,13(6):23-25.

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