【ADV SCI】少吃红肉!新墨西哥大学揭示铁促进结直肠癌发展的机制!

　　【ADV SCI】少吃红肉!新墨西哥大学揭示铁促进结直肠癌发展的机制!

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　　作者：Mia

　　导读：转铁蛋白受体(Transferrin receptor, TFRC)是铁进入细胞的主要媒介。在铁过量的条件下，TFRC有望减少，以降低铁的吸收和毒性。然而，TFRC在富铁癌细胞中保持高水平表达的机制以及TFRC对癌症发展的贡献仍是谜。

　　近日，新墨西哥大学的研究人员在Advanced Science上发表了题为“Transferrin Receptor-Mediated Iron Uptake Promotes Colon Tumorigenesis”的研究。该研究描述了转铁蛋白受体(TFRC)基因在结直肠癌肿瘤生长中所起的作用。

　　https://doi.org/10.1002/advs.202207693

　　有希望的分子靶标

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　　结直肠癌(CRC)是第三大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。因此，非常需要对CRC进行机制研究，以推动有效治疗方法的发展。食用红肉和加工肉类与患CRC的显著风险有关。红肉富含血红素铁，主要来自血红蛋白和肌红蛋白，可直接被小肠吸收。尽管先前的工作已经证明微量营养素铁在结肠肿瘤发生中起主要作用，但铁调节肿瘤生长的潜在机制尚不完全清楚。

　　与正常结肠组织相比，CRC组织中许多铁相关基因的表达模式显著改变。在结肠肿瘤中，主要的根尖膳食铁摄取转运蛋白二价金属转运蛋白1 (DMT1)在缺氧诱导因子(HIF)-2α的作用下显著增加。结肠DMT1的药理抑制或遗传破坏通过信号换能器和转录激活剂3 (STAT3)信号通路减少结肠肿瘤的发生。

　　最近，研究团队发现铁调素(一种主要在肝脏中产生的全身铁调节激素)的结肠特异性缺失通过损害核苷酸库来降低瘤内铁和结肠肿瘤的发病率。

　　转铁蛋白受体(TFRC)是细胞表面的主要铁摄取蛋白，通过受体介导的二铁转铁蛋白内吞作用将铁输送到细胞中，以维持细胞内铁稳态。TFRC在正常人和大鼠十二指肠样本的绒毛肠细胞微绒毛上均不存在。

　　相反，TFRC位于肠细胞的基底外侧区域，这表明TFRC可能会将全身性铁(而不是膳食铁)转移到肠细胞中。此外，TFRC在许多类型的癌细胞(包括CRC细胞)中的表达高于正常细胞，这使得TFRC成为诊断和治疗癌症的有希望的分子靶标。

　　研究结果

　　02

　　在这项新研究中，研究团队验证了TFRC介导的瘤内铁积累对维持CRC中核苷酸生物合成、DNA损伤修复和细胞存活至关重要的中心假设。他们发现，TFRC的高表达增加了CRC中铁的吸收和积累，而TFRC的破坏导致CRC中铁的减少。

　　转录组分析发现，铁螯合降低了铁硫蛋白DNA聚合酶delta 1 (POLD1)。机制研究表明，铁对Tankyrase (TNKS)的活性是必需的，它可以引起Axin2的降解，激活β-catenin信号通路。相反，铁螯合导致β-catenin靶基因c-Myc下调，进而降低转录因子E2F1及其靶基因POLD1。

　　像铁螯合和TFRC破坏一样，POLD1的减少导致DNA复制应激增加，DNA损伤反应(DDR)，细胞凋亡和抑制肿瘤生长。重要的是，研究人员在铁限制和DNA损伤信号蛋白抑制之间发现了一种联合效应，为CRC治疗提供了一种理想的策略。

　　参考资料：

　　https://www.news-medical.net/news/20230309/Healthy-gut-bacteria-can-travel-to-other-parts-of-the-body-and-boost-the-effectiveness-of-cancer-drugs.aspx

　　DOI: 10.1126/sciimmunol.abo2003

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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