昆虫抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用研究进展

　　摘 要 昆虫抗菌肽(antimicrobial peptide, AMPs)是一类昆虫先天免疫系统中十分重要的效应因子，它分子量小、热稳定，并且具有广谱抗菌性，能够抑制、杀死多种细菌、真菌。近几年来，由于昆虫抗菌肽具有抗肿瘤的活性且其不具有抗原性而受到研究者的广泛关注。昆虫种类多、分布广，因此昆虫抗菌肽具有很高的开发潜力和实际应用价值。但是，目前对于昆虫抗菌肽抗肿瘤能力的研究尚不够深入，对其作用机制还没有一套准确并且系统的理论。现在普遍认为昆虫抗菌肽的抗肿瘤机制与其抗菌机制类似，可以分为破坏细胞膜机制以及非破坏细胞膜机制，并且同一种昆虫抗菌肽可以通过多种方式来抑制甚至杀死肿瘤细胞，但是对正常真核细胞无明显的毒副作用。相较于传统化疗药物的无差别杀伤，昆虫抗菌肽在肿瘤治疗领域有着巨大潜力。本文简要综述了昆虫抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用及其作用机制，并对其开发潜力和实际应用价值进行了展望，以期为今后的研究提供理论支持。

　　关键词 昆虫抗菌肽; 肿瘤细胞; 抑制作用

　　Abstract Insect antimicrobial peptides (AMPs) are very important effect factors in insect innate immune system They are characterized in low molecular weight, heat-stability and broad antimicrobial spectrum. They can inhibit and kill a variety of bacteria and fungi. In recent years, insect antimicrobial peptides have attracted much attention due to their antitumor activity while without antigenicity. The large species and wide distribution of insects makesthe insect antimicrobial peptides higher potential in practical application for anti-tumor therapy. However, the an-ti-tumor abilities of insect antimicrobial peptides have currently not yet been extensively studied and the accurate and systematic theory on its anti-tumor mechanism not yet fully established. Now it is generally believed that the antitumor mechanism of insect antimicrobial peptides is similar to its antimicrobial mechanism. which can be divided into disrupting cell membrane mechanism and non-destructive cell membrane mec hanism. The same kind or insect antimicrobial peptides can inhibit or even kill tumor cells in a variety of ways, but has no obvious toxic and side effects on normal eukaryotic cells. Insect antimicrobial peptides have great potential in the field of cancer therapy compared with the indiscriminate cell-killing of traditional chemotherapeutic drugs. In this paper, the inhibitory effects of insect antimicrobial peptides on tumor cells and its mechanism are briefly reviewed, and the prospects of their application potentials in anti-tumor therapy are forecasted, in order to provide theoretical support for future research.

　　Keywords Insect antimicrobial peptide, Tumor cells; Inhibition

　　抗菌肽是一类免疫效应因子，存在于生物的先天免疫系统之中，它在机体的体液免疫中发挥十分关键的作用，是构成低等动物机体快速、有效的免疫机制的重要物质。当病原菌侵入机体时，抗菌肽能够直接作用于病原菌，抑制其增殖甚至能够直接将其杀死。

　　前人从惜古比天蚕(Hyalophora cecropia)勇中分离得到了具有抗菌活性的天蚕素(Cecropins)，之后，真菌、细菌、两栖类、昆虫、植物和哺乳动物体内的抗菌肽也被科学家发现并分离出来，其中，昆虫以及植物抗菌肽的发现给植物育种以及病虫害防治领域提供了新的研究思路(李颖等，2005;孔政和赵德刚，2008)。

　　在抗微生物肽数据库中，已经鉴定出来的抗菌肽已达3000多种，且还在不断增加中，其中有200多种来自于昆虫。相比于高等动物，昆虫没有特异性免疫系统，但昆虫能够通过快速分泌抗菌肽来抑制甚至杀死侵入的病原菌，昆虫生物种群大，抗菌肽来源多，结构多样，有很高的研究价值，目前科学家已经从家蚕、柞蚕、果蝇、麻蝇、黄粉虫、蜜蜂等昆虫体内分离得到了多种抗菌肽，展开了相关的研究并且取得了一定成果。肿瘤细胞有许多共同的特点，如能够无限增殖、逃避细胞凋亡和逃避宿主免疫系统等。传统的治疗方法中，手术对于局部早期肿瘤可获得相对较好的控制率。晚期肿瘤多采用手术、化放疗、免疫治疗等为主的综合治疗，但总体治疗效果不佳。现阶段临床上使用的化疗药物如烷化剂、抗代谢药、植物药、激素等治疗作用主要集中在大规模杀伤细胞而缺乏高特异性，因此常引起严重的副作用。除了毒副作用，肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性是目前临床治疗面临的困难(Bullar et all2 21)，得耐药性的肿瘤细胞对抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡不敏感或具有药物解毒机制。因此，许多恶性肿瘤如黑色素瘤对抗肿瘤药物只展示轻微的敏感性。目前使用的生物制剂如单克隆抗体、免疫毒素或血管生成抑制剂等，主要作用于肿瘤细胞的特异性抗原或肿瘤细胞增殖信号传导过程中的特定环节，相对正常组织而言具有一定的特异性，毒副作用相对较低。

　　近几年来，由于昆虫抗菌肽具有抗肿瘤的活性且不具有抗原性的特征而受到研究者的广泛关注。本研究阐述昆虫抗菌肽尤其是家蚕抗菌肽在抑制肿瘤细胞生长方面的研究进展，为今后深入研究昆虫抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用提供理论依据。

　　1昆虫抗菌肽的理化性质

　　抗菌肽是构成生物机体第一道防线的一类起到自我防御功能的小分子多肽，其大小在12-100个氨基酸。目前已经发现的昆虫抗菌肽中，大部分带正电荷，含有一个富含赖氨酸、精氨酸等阳离子的N端，C端则由非极性氨基酸丙氨酸、甘氨酸等构成(Tonk et al，2016)且C端大部分酰胺化。目前，研究者们已经从单细胞生物、植物、昆虫、鸟类、哺乳动物中分离得到抗菌肽。昆虫抗菌肽的分子质量小，且分子内无二硫键，具有强碱性、热稳定性好、耐酸碱等特征。大量的研究表明，昆虫抗菌肽具有抗细菌、真菌、病毒的活性，近几年来其抗肿瘤和寄生虫等能力也受到了广泛的关注。

　　Cheng等(2006)对家蚕35个抗菌肽基因进行了较为系统的分析，根据序列相似性将其分为Cecropin Attacin.Moricin.Gloverin.Lebocin.Enbocin和Defensin 7个家族，已进行全基因组微阵列分析鉴定和表征。从家蚕抗菌肽的结构划分，将其分为3个大类：第1类是组成性抗菌肽，富含甘氨酸或脯氨酸;第2类是线性抗菌肽，具有a-螺旋结构：第3类是环形抗菌肽，富含半胱氨酸。

　　2 昆虫抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用研究进展及应用

　　目前已知的大部分化疗药物虽然能够很好地杀死肿瘤细胞，但同时也能够杀死正常细胞，引发较大的毒副作用。已有研究表明，昆虫抗菌肽能够特异性的对某些肿瘤细胞进行杀伤，但是不会杀伤机体的正常细胞。张卫民等(2003)研究证明，来自于中国柞蚕的 Cecropin对大鼠大肠癌细胞具有明显的抑制作用，但是对于人正常胃上皮细胞毒性低，表明Cecropin能特异性地杀伤肿瘤细胞，对正常的真核细胞影响很小。Sang 等(2017)通过用抗菌肽 Cecropin A及其类似物对白血病细胞进行实验，结果表明，抗菌肽Cecropin A及其类似物对白血病细胞有选择性细胞毒性，通过共聚焦显微镜能够观察到抗菌肽Cecropin A在白血病细胞表面富集，并裂解白血病细胞，但对淋巴细胞无毒副作用，而5-氟脲晓啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)等传统化疗药物对正常细胞和肿瘤细胞无选择性，在肿瘤治疗方面的副作用大。许多科学家对天蚕素抗菌肽的抗肿瘤活性进行了大量的研究，研究表明，天蚕素(Cecropin)对多种癌细胞如白血病、膀胱癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳房癌、卵巢癌、肝癌等均有较强的抑制作用，但是对正常的真核细胞没有明显毒副作用。有研究表明，家蚕抗菌肽Cecropin A与肿瘤临床化疗药物5-氟尿嘧啶

　　(5-FU)和阿糖胞苷(Ara-C)联合应用，可在白血病治疗中起到协同作用。Sutmann等(2008)通过实验证明，一定剂量的天蚕素A和天蚕素B可以有效抑制膀胱癌细胞的生存和繁殖，但是对于正常成纤维细胞不存在毒副作用。

　　夏丽洁等(2014)用家蚕抗菌肽Cecropin-XJ与化疗药物多柔比星(ADM)、顺铂(DDP)和环磷酰胺(CTX)联用对人食管癌Eca109细胞进行研究，发现家蚕抗菌肽Cecropin-XJ与化疗药物联用对食管癌Ecal09细胞的增殖有明显的抑制作用，并且对食管癌Eca109细胞有明显的诱导凋亡作用：通过建立荷瘤小鼠模型，证明了在老鼠体内Cecropin-XJ对人食管癌Eca109细胞有显著抑杀作用且对小鼠脏器无毒害。昆虫抗菌肽相较于传统的化疗药物在抑制肿瘤细胞生长方面的优势是显而易见的。因此，基于昆虫抗菌肽的抗肿瘤研究，能够为今后肿瘤治疗提供新的思路与方法。

　　昆虫抗菌肽选择性杀伤人肿瘤细胞的发现引起了研究者们的关注，他们通过大量的研究分析抗菌肽的抗肿瘤机制。已发现一些抗菌肽的细胞毒性主要作用于多种人肿瘤来源的细胞系，并且对正常的真核细胞无明显副作用，从而最大限度地减少了体内非特异性的毒性。值得注意的是，抗菌肽在膜上形成环孔、去稳定化或诱导细胞凋亡的过程是独立于细胞增殖的，这使得它既可以抑制肿瘤细胞的增殖，又可以根除处于休眠状态、增殖缓慢或化疗耐药的肿瘤细胞的变异体。此外，一些抗菌肽在选择性介导肿瘤细胞毒性杀伤作用的同时又能够抑制肿瘤新生血管的形成，即同时具有特异性杀伤肿瘤与抗肿瘤血管生成的双重活性。

　　3昆虫抗菌肽的抗肿瘤机制作为一种小分子多肽，昆虫抗菌肽有着非常复杂的作用机制，包括破坏细胞膜、抑制增殖、诱导凋亡等。根据其不同的作用方式可以将它归纳为两大类。

　　第一类：破坏细胞膜机制。带正电荷的抗菌肽能够与入侵机体的病原菌细胞膜相互作用，与其膜表面的磷脂相结合。当抗菌肽的含量远低于磷脂含量时，多肽与细胞膜平面处于平行状态，随后进入细胞膜亲水脂质头部基团和疏水脂肪链的界面。由于抗菌肽的富集作用，结合在病原菌细胞膜表面的抗菌肽增多，通过聚集以及重新定位在病原菌细胞膜上形成孔洞，随着多肽的不断富集，病原菌细胞膜上的孔洞越来越多，最终引发细胞膜破裂导致细胞死亡

　　(Lee et al，2 210)]Jamasb等{2016)研究表明，蜂毒肽通过环孔模型来实现对病原菌细胞膜的破坏。携带正电荷的蜂毒肽与携带负电荷的病原菌细胞膜相互作用，将其亲水部分插入病原菌细胞膜中，蜂毒肽不断富集成为四聚体，造成膜弯曲，最终形成环孔破坏细胞膜的完整性，导致细胞死亡。抗菌肽Attacin是通过与病原菌细胞外膜蛋白相互作用，进而影响其活性来抑制革兰氏阴性菌。Lee等(2015)研究表明，家蚕抗菌肽Cecropin通过与磷脂膜的相互作用，通过破坏细胞膜来杀灭真菌。

　　第二类：非破坏细胞膜机制。相关研究表明，某些抗菌肽能够在不破坏细胞膜的情况下进入病原菌细胞内部，并作用于某些靶位点，通过与靶位点的相互作用抑制甚至杀死病原菌细胞：一些抗菌肽能够抑制细菌细胞壁的合成，从而杀死细菌：一些抗菌肽可以抑制细胞呼吸、抑制细胞外膜蛋白的合成而最终杀死细菌：有些抗菌肽能够与细菌生长所必需的靶分子特异性结合，通过抑制靶分子的生物功能来杀死细菌。有些抗菌肽能够抑制病原菌一些酶的活性，从而抑制病原菌的活性，避免病原菌引起的机体损伤，也可以通过断裂染色体的DNA、阻碍DNA的合成、干扰多种酶和蛋白的产生来更好地杀伤病原菌。

　　Chesnokova等(2004)研究表明，昆虫抗菌肽L-pyrhocoricin在进入细胞后，与分子伴侣Dnak的非传统结合位点结合，阻碍了Dnak介导的蛋白质折叠，干扰病原菌的正常代谢，最终杀死病原菌细胞。此外，家蚕抗菌肽天蚕素A通过影响大肠杆菌细胞内少数几个基因的转录，从而实现对大肠杆菌的非致死性影响(Yu et al，2018)

　　3.1特异性破坏肿瘤细胞膜结构

　　与杀菌机制相比，昆虫抗菌肽抑制和杀死肿瘤细胞的机制要复杂得多，但其作用机理基本是一致的。相对于正常细胞而言，肿瘤细胞的细胞骨架系统不完整并且修复能力弱，且其细胞膜表面呈现出较强的负电性。与此同时，由于昆虫抗菌肽的N端携带大量的正电荷，因此能够与携带大量负电荷的肿瘤细胞膜相结合，这也是肿瘤细胞对昆虫抗菌肽较为敏感的一个原因。昆虫抗菌肽通过在肿瘤细胞膜上形成孔洞，破坏细胞膜的完整性来杀死肿瘤细胞，我们称之为破坏细胞膜机制。昆虫抗菌肽在肿瘤细胞膜上形成大量小孔来破坏肿瘤细胞膜的完整性，最终造成胞内物质外流，来抑制甚至杀死肿瘤细胞，这与昆虫抗菌肽抗菌的原理一致。Silva等(2018)研究表明，CecropinA与蜂毒肽的杂合肽能够在细菌的细胞膜表面不断富集，使膜表面形成洋葱状的多层皱缩结构，最后导致细胞膜被破坏细菌死亡。程環侠等

　　(2007)用家蝇幼虫抗菌肽作用于人髓原白血病细胞株K-562，并通过扫描电镜观察K-562细胞膜表面的变化，在电镜下能够清晰地看到经过家蝇幼虫抗菌肽处理的K-562细胞膜表面出现大小不一的孔洞，有的已经布满了整个细胞，最终导致肿瘤细胞的死亡。

　　3.2抑制肿瘤细胞增殖

　　除了破坏细胞膜机制以外，抗菌肽还能够通过其他途径来抑制甚至杀死肿瘤细胞。某些种类的抗菌肽能够在破坏肿瘤细胞膜的同时进入细胞内部，并作用于多个靶位点，来抑制甚至杀死肿瘤细胞。有一些抗菌肽能够通过调节机体的免疫应答来增强机体免疫能力。Chernysh等(2002)从双翅目昆虫红头丽蝇血液中提取出两种抗菌肽，并构建人慢性髓原白血病和人皮肤鳞癌老鼠荷瘤模型，研究抗菌肽在动物体内的抗肿瘤效果，结果表明两种抗菌肽能够刺激小鼠淋巴细胞产生更多免疫活性物质，通过免疫调节增强小鼠免疫能力，抑制肿瘤细胞的增殖。除了能够参与免疫调节以外，抗菌肽可以穿过细胞膜进入细胞内部，作用于多个靶位点来破坏肿瘤细胞的内部结构，并且能够诱导核染色体DNA的断裂，以此来抑制肿瘤细胞DNA的合成，从而影响肿瘤细胞的增殖：此外，一些抗菌肽能够通过影响肿瘤细胞的迁移，抑制肿瘤微血管的生成，抑制肿瘤细胞增殖。

　　Ourth(2011)从烟芽夜蛾的血淋巴中提取出豆蔻酰化肽，并对多种人肿瘤细胞进行体外抑制试验，发现其具有环状结构的C端可能是通过抑制肿瘤细胞DNA合成与复制来限制肿瘤细胞的生长。wu等(2015)通过构建胃癌老鼠荷瘤模型，确定了家蚕抗菌肽CecropinXJ能够在体外和体内抑制肿瘤细胞的增殖，并且通过抑制肿瘤血管的生成来降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

　　3.3诱导肿瘤细胞凋亡

　　有研究表明，某些昆虫抗菌肽在抑制肿瘤细胞的过程中，可以穿过肿瘤细胞膜进入肿瘤细胞内部，作用于一些靶位点来诱导细胞凋亡，最后杀死肿瘤细胞。

　　细胞凋亡是细胞的程序性死亡，是机体用于清除体内受损细胞的一种重要方式，在生物生长发育和免疫过程中起到十分重要的作用。目前已知的真核细胞凋亡途径主要有以下几种：线粒体介导的凋亡途径、死亡受体介导的凋亡途径、B粒酶介导的凋亡途径、内质网介导的凋亡途径。

　　在线粒体上存在着与细胞凋亡相关的一些产物，如细胞色素C(Cytc)，线粒体凋亡因子等，当细胞受到内部凋亡因子刺激时，Becl-2蛋白家族中的抗凋亡部分被抑制，而Bcl-2家族中促凋亡成员Bax以及Bak被激活，结合到线粒体外膜上使其外膜通透性改变，细胞色素C和其他凋亡相关蛋白在此时进入细胞质，通过与衔接蛋白的结合来激活起始凋亡蛋白酶caspase，从而形成凋亡小体引起下游与细胞代谢相关的蛋白的降解，最终引起细胞凋亡。wu等(2015)研究证明，家蚕抗菌肽Cecropin XJ能够抑制人胃癌细胞BGC823和AGS的增殖，在凋亡的早、晚期通过上调Bax并下调Bcl-2的表达水平，使细胞产生的活性氧增加，扰乱线粒体膜电位，释放大量Cyte进入胞浆，最终依靠线粒体介导的细胞凋亡蛋白酶途径将肿瘤细胞杀死。Xia等(2016)研究了家蚕抗菌肽CecropinXJ对肝癌细胞Huh-7的抑制作用，实验证明Cecropin-XJ通过诱导肝癌细胞中的s细胞周期停滞和凋亡，以及线粒体膜电位的丧失来抑制肝癌细胞，CecropinXJ通过激活Caspase-3和poly聚合酶诱导肝癌细胞凋亡.Ceron等(2010)研究表明，家蚕天蚕素Cecropin A可诱导人早幼粒白血病细胞凋亡，其机制可能是由于Cecropin A促进细胞内活性氧增加，导致磷脂酰丝氨酸外翻以及DNA片段化，使细胞凋亡程序被激活，但此过程不引起Cas.pase的激活。

　　死亡受体途径是一种外源性凋亡途径，属于肿瘤坏死因子受体超家族的跨膜蛋白受体，其存在于多种细胞的表面，它们能够与相应的配体结合，如TNFR-1.Fas.DR3等，当受体与相应配体结合时激活Caspase凋亡蛋白，造成下游蛋白的降解，最终导致细胞凋亡。

　　同时，昆虫抗菌肽也可以调节自然杀伤细胞(natural killer cell，N)性，激活补体途径等免疫系统途径发挥抗肿瘤作用(de la Fuente-nánez et al.，2017)。

　　细胞毒性淋巴细胞如自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活杀伤细胞(lymphokine-activated killer cell，LAK)等，能够向靶细胞传递具有水解功能的B粒酶，从而激活Caspase凋亡蛋白，启动凋亡途径。除了以上3种凋亡途径外，昆虫抗菌肽能诱导内质网介导的细胞凋亡途径。当细胞内环境改变时，内质网对于Ca"的调控失效，激活内质网应激信号通路(ERS)，使胞质内Ca"浓度升高，从而激活钙依赖蛋白酶作用于线粒体，激活线粒体介导的凋亡途径，最终导致细胞的凋亡，同时内质网跨膜受体产生的信号传导能够调节Bcl-2蛋白家族，从而促进细胞的凋亡。不同的昆虫抗菌肽通过以上一种或者多种方式来促进肿瘤细胞的凋亡，但其主要的作用方式还是集中在线粒体介导的细胞凋亡，其他3种细胞凋亡途径报道的较少，主要同线粒体介导的细胞凋亡相互协调共同发挥作用。

　　4展望

　　昆虫生物种群大，抗菌肽来源多，结构多样，有很大的研究潜力，并且昆虫抗菌肽作为一类小分子多肽，其结构简单，人工合成难度小，便于在实验室合成与研究。相较于传统化疗药物，昆虫抗菌肽对正常细胞的毒副作用小，而且不会产生耐药性，有望成为一种新型的肿瘤治疗药物。

　　当前，昆虫抗菌肽在抗肿瘤领域的研究还不成体系，存在着许多问题需要解决。由于昆虫抗菌肽来源广，种类多，如何筛选出对肿瘤细胞有抑制作用的昆虫抗菌肽是一个难题。目前国内对于昆虫抗菌肽在肿瘤治疗方面的研究较少，已有的对昆虫抗菌肽在抑制肿瘤细胞方面的研究主要还是集中在体外的肿瘤细胞实验上，对于昆虫抗菌肽在哺乳动物体内的抗肿瘤研究很少。昆虫抗菌肽种类多，对于部分抗菌肽的作用机理并没有进行系统且深入研究。因此，选择一种或者几种昆虫的不同抗菌肽，从体外到哺乳动物体内，深入研究这几种昆虫抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用并系统地探究其作用机理，从其毒理性、药理性方面入手探究其成为抗肿瘤药物的可能性，是今后昆虫抗菌肽的重要研究方向。同时，随着我们对昆虫抗菌肽结构和抗肿瘤机制的不断深入研究，通过生物工程技术对昆虫抗菌肽进行结构上的优化，增强它的抗肿瘤能力，对提高其实际应用价值有着重大的意义。

　　昆虫抗菌肽成为肿瘤治疗药物还有很长的路要走。中国桑蚕资源丰富而且饲养技术成熟，家蚕作为一种模式生物和可批量化饲养对研究昆虫抗菌肽的抗肿瘤能力具有得天独厚的优势。近几年来，关于家蚕抗菌肽的研究越来越多，家蚕抗菌肽的种类、序列都已经被研究证实，其合成方法也比较成熟，家蚕抗菌肽的抗菌机制也在不断的被完善，但是家蚕抗菌肽对肿瘤细胞的抑制作用却鲜有报道。对家蚕抗菌肽抗菌机理的不断深入研究，能够给家蚕抗菌肽的抗肿瘤研究提供理论支持。结合家蚕抗菌肽现有的研究成果，今后能够更好、更快地开展家蚕抗菌肽的抗肿瘤研究，并且家蚕作为模式生物能够更好、更系统地研究家蚕抗菌肽的抗肿瘤机制。随着科学技术的进步以及研究的深入，家蚕抗菌肽在批量生产中遇到的问题也会逐步被解决。

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