美国药品尝试权立法的历史沿革及思考

　　摘 要 目的：为我国未注册药品的使用管理提供参考。方法：对美国药品尝试权立法过程进行历史回顾及评价，并对比药品尝试权与以往拓展性同情用药制度的区别和联系。结果与结论：目前，美国已有41个州完成了药品尝试权立法;2018年，美国国会通过了药品尝试权联邦立法。药品尝试权是从拓展性同情用药的基础上发展而来的，两者都是致力于在临床试验之外建立一条新的路径便于终末期患者获得研究性药品，因此两者在相关法案上有着明显的相似性。然而，药品尝试权致力于要求将医疗决定权归还患者和医师，并致力于排除美国FDA的监管;而在拓展性同情用药中，美国FDA则致力于“在患者最大限度的得益与最小限度的受损之间做好平衡”。两者在监管、患者标准、持续时间、责任分配、知情同意等方面均有明显不同。药品尝试权的推行给处于终末期的患者带来了希望，但并没有带给他们更多的生存机会;而正确引导群众理性的作出选择尤为关键。

　　关键词 美国;药品尝试权;拓展性同情用药制度;历史沿革

　　近年来，恶性肿瘤患者越来越多，对于许多终末期患者而言，在现有治疗方案无法取得理想效果时，患者特别希望能提前获得并使用研究性药品(指尚未获得上市批准的药品，下同)，以抓住最后有可能的生存机会，因此未注册药物的使用受到人们越来越多的关注。早在20世纪80年代，美国FDA就开始关注未注册药物的使用问题。现如今，美国未注册药物的使用管理已较为完善，其内涵包括“拓展性同情用药”和“药品尝试权”。其中，拓展性同情用药是指当患者患有严重疾病或危及生命的疾病時，美国FDA允许其通过“扩大访问计划”在临床试验之外使用研究性医疗产品;而药品尝试权则是指在被美国FDA和医学伦理委员会拒绝后，应当允许患者绕过上述机构的审查来使用研究性药品[1]。我国目前尚未有药品尝试权的相关法律法规出台。本文旨在梳理药品尝试权在美国的历史沿革及存在的争议，以期为我国未注册药品的使用管理提供参考。

　　1 美国药品尝试权的立法背景

　　1.1 新药审批流程严格带来的困境

　　根据美国FDA的现有规定，研究性药品平均要历时7～8年才能完成全部的流程，最终获得上市许可。然而许多终末期患者都希望能提前使用研究性药品，尽管医学界及伦理学家普遍认为获得研究性治疗的最佳方法是参与到临床试验中，然而参与人数非常少，据估计只有不到5%的成年恶性肿瘤患者有条件入组[1]。即便美国FDA制定了一系列措施来扩大临床试验准入资格，以降低准入门槛，便于更多的患者获得参加临床试验的机会，情况也并无太大改善。更有甚者，部分患者并不愿意参与临床试验，因为会有50%的概率被分配到对照组[2]，而一旦进入对照组的患者将意味着彻底丧失使用新药的机会。

　　1.2 美国拓展性同情用药制度的历史沿革

　　人们普遍认为，终末期患者获得研究性药品可能得到的收益通常要大过他们可能面临的风险，如：药品副作用、加速死亡的可能性等。为了使这些有特殊需要的群体可以提前获得研究性药品，早在1987年，美国FDA就建立了较为正式的监管途径，允许重症或晚期患者在临床试验之外获得研究性药品[3]。2009年8月，美国FDA修订了以往的法规，进一步明确了拓展性同情用药的流程，增加了“中等规模申请”(指人数为2～999的申请)的途径[4]。2016年6月，美国FDA正式出台了3部有关拓展性同情用药的指南，分别是《以治疗为目的的试验用药品同情使用相关问题解答指南》(Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use：Questions and Answers Guidance for Industry)、《单个患者拓展使用申请》(Individual Patient Expanded Access Applications)和《有关试验用药品收费的相关问题指南》(Charging for Investigational Drugs under an IND：Questions and Answers)。这3部法律文件进一步规范了拓展性同情用药的相关细节。2016年12月，美国通过了《21世纪治愈法案》(21st Century Cures Act)，修订了美国《联邦食品、药品和化妆品法》(The Federal Food，Drug and Cosmetic Act)，新增第561A条“研究性药品的拓展使用要求”条款。至此，美国基本建立起比较完善的拓展性同情用药制度[5]。

　　1.3 药品尝试权萌芽

　　拓展性同情用药制度被描述为终末期患者“最后的保护网”，然而由于过程繁琐，这项制度一直被社会各界所诟病。由于研究性药品的疗效和副作用均未最终确定，该制度确立之初，美国FDA便一直在“使患者尽可能便利地获得研究性药品”和“使患者尽可能免于无法预知的风险”之间寻找平衡。根据美国FDA的规定，这一流程需要在美国FDA及机构审查委员会(Institutional Review Board，IRB)的双重许可及监管下进行，这使得这一过程耗时耗力[6]。为了简化申请流程，2015年2月，美国FDA发布了《关于简化拓展性同情用药申请表格的指南(草案)》，新表格编号“3926”。与原表格“1571”相比，新表格简化了许多项目，仅要求申请单个患者拓展性同情用药的患者提供个人信息。据美国FDA估计，一名医师仅需花费45分钟便可完成新草案所涉及的信息填报。与此同时，美国FDA还改进了拓展性同情用药申请的官方网页，对信息呈现的方式进行了改进[7]。在2017年，美国FDA又作出了新的规定：针对个人的申请，由机构审查委员会一人审查通过即可(之前需要通过小组全体审查)[8]。

　　尽管近年来美国FDA不断调整政策以简化流程(尤其侧重简化紧急申请流程)，然而对于大众而言，这些似乎远远不够。人们希望可以更快、更便捷地得到研究性药品，并将其视为公民的一项基本权利——“公民有用尽一切办法挽救自我生命的权利”[9]。

　　电影《达拉斯买家俱乐部》风靡美国后，这一问题开始成为社会舆论关注的焦点，许多有类似经历的患者在网站上分享自己的故事(https：//goldwaterinstitute.org/about/retrieved)。在这样的社会舆论背景下，呼吁药品尝试权立法的运动开始兴起。药品尝试权基于一种固有的自由主义理念，在药品尝试权法案的背后，存在这样一种哲学观点：应当消除政府对于终末期个体选择使用研究性药品的监管及约束[10]。

　　2 美国药品尝试权立法的历史沿革

　　2.1 药品尝试权立法的发起者——戈德沃特研究所(Goldwater Institute)

　　戈德沃特研究所成立于1988年，是一个位于亚利桑那州的保守派和自由主义公共政策研究机构，其将自己的使命描述为“捍卫宪法所赋予的美国所有50个州的公民自由”[11]。2014年，戈德沃特研究所起草了一项立法提案，该法案将赋予公民一项权利——当他们已经用尽了现有的治疗手段而无法获得理想效果，同时也不符合参加临床试验的标准或者因为种种原因无法参加临床试验时，他们有权利仅仅在医师认可的情况下使用研究性药品。这些研究性药品指的是已经获得了美国FDAⅠ期临床试验的通过许可，正处于进一步的临床试验阶段，但尚未获得上市许可的药品[12]。这项法案被称之为药品尝试权(“Right-to-try”)。戈德沃特研究所的国家政策顾问Altman K认为，应当通过药品尝试权的立法，将医疗决定的控制权“归还医师”(“Back to a local level”)[12]。

　　戈德沃特研究所的国家政策顾问认为，虽然美国FDA通过立法的形式确立了拓展性同情用药这一特殊用药途径，且每年批准的拓展性同情用药申请占总申请数的95%，但患者却并不是那么“容易”得到研究性药品。首先，负责拓展性同情用药审查的部门人手不足，很多司法辖区甚至没有审查部门;其次，除了个别地区，医疗保险通常不会负担患者研究性药品的费用;而且，没有任何法案可以要求制药公司必须提供药品，医师也会因此增加很多的工作量及责任。支持者甚至声称：美国FDA才是患者获得拓展性同情用药的最大阻力和障碍。因为根据美国FDA的规定，这一申请流程耗时耗力且异常繁琐，仅医师向美国FDA提交申请这一流程，就要花费医师平均100个小时的时间。当医师向美国FDA提交申请后，药品生产企业还要提供大量冗长的文件。接下来，美国FDA要用1个月的时间来审查这些文件，决定是批准还是拒绝。甚至，如果这1个月中出现了任何問题，1个月的审查期将重新计算。除了美国FDA的审查外，机构审查委员会也需要独立作出审查以确定患者是否可以使用这种药品，审查时间大约也为1个月。然而，有很多患者的生存时间可能还不足1个月。在美国，每年仅有不到2 000名患者最终可以获得“扩展性同情用药”的批准，而在法国，据2014年的统计数据显示，有超过12 000名患者得到临时授权治疗(Authorisations for use)。

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