穿心莲内酯理化性质及其制剂研究进展

　　摘 要 穿心莲内酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、保肝、降血糖、抗肿瘤、抗老年痴呆等活性，但水溶性差、生物利用度低限制了其药理作用的发挥。本文概要介绍穿心莲内酯的理化性质，包括溶解度、油水分配系数和体内外稳定性等，以及其制剂的研究进展，为相关领域研究人员提供参考。

　　关键词 穿心莲内酯 理化性质 制剂

　　穿心莲内酯(andrographolide)是爵床科植物穿心莲的主要活性成分之一，具有清热解毒、消炎止痛之功效，临床上主要用于治疗细菌性和病毒性上呼吸道感染、痢疾等。现代药理学研究表明，穿心莲内酯除具有抗炎作用[1]外，还具有降血糖[2]、抗老年痴呆[3]、抗菌[4]、保肝[5]、抗肿瘤[6-7]、抗病毒[8]等活性。但是，穿心莲内酯的水溶性差、生物利用度低，临床应用受到相当的限制。本文概要介绍穿心莲内酯的理化性质及其制剂的研究进展，为相关领域研究人员提供参考。

　　1 穿心莲内酯的理化性质

　　1.1 溶解度

　　药物的体内吸收受其溶解度的影响较大，而影响溶解度的关键因素主要包括温度、溶剂极性和药物本身的性质等。龙凯花等[9]和陈伶俐等[10]分别考察了穿心莲内酯在不同溶剂中的溶解度。穿心莲内酯为脂溶性药物，在水相中的溶解度非常低。此外，陈伶俐等[10]还测定了穿心莲内酯在不同pH缓冲液中的溶解度，发现其在pH 1.0 ～ 7.6缓冲液中的溶解度无显著差异，且均较低，约为47 μg/ml。穿心莲内酯的溶解度受温度影响明显，随温度升高而增高，45 ℃时的溶解度约为22 ℃时的2倍。彭伟文等[11]的研究显示，无论是在有机相还是在水相中，穿心莲内酯在4 ～ 128 μmol/L摩尔浓度范围内均可溶解。

　　穿心莲内酯的水溶性差，致使其体内生物利用度低，临床应用受到相当的限制。因此，如何提高穿心莲内酯的溶解度成为相关研究的热点。从药剂学角度看，提高药物溶解度的方法很多，如加用增溶剂、助溶剂或潜溶剂，减小药物粒径，制成盐等。β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精均对穿心莲内酯有增溶作用[12-15]。此外，为了改善穿心莲内酯的水溶性，也可对其结构进行改造，但此可能会影响穿心莲内酯原有的药理活性。例如，亚硫酸氢钠穿心莲内酯就是利用亚硫酸钠和亚硫酸氢钠与穿心莲内酯结构中由△12和γ-内酯环中的羰基形成的共轭双键发生亲核加成反应后生成的有很好水溶性的盐类药物，其为莲必治注射液的活性成分，主要用于治疗细菌性的痢疾、肺炎和急性扁桃体炎等，功效与穿心莲内酯基本相当[16]。

　　1.2 油水分配系数

　　油水分配系數是指化合物在正辛醇(油相)和水中分配系数的比值。一般认为，油水分配系数的对数值较小的化合物的体内吸收较差，其值>1的化合物的体内吸收较好[17]。因此，测定穿心莲内酯的油水分配系数有助于预测其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学性质[18]。穿心莲内酯的油水分配系数为35.64±0.30，油水分配系数的对数值为1.55±0.004，说明该药物的脂溶性较高，具有较好的生物膜渗透性[9]。

　　1.3 稳定性

　　原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力;稳定性研究则是指用来观察原料药或制剂的质量特性在各种环境因素(如温度、湿度、光照度等)影响下随时间变化的规律的系列试验，其数据可为药物制剂的处方、生产工艺、包装、贮存条件和有效期或复检期的确定提供支持性信息。

　　1.3.1 加速稳定性研究

　　加速稳定性研究旨在通过加快药物的化学或物理变化来考察药物的稳定性，为药物制剂的处方、包装、运输和贮存条件的确定提供必要的信息。Lomlim等[19]考察了晶体和粉末状穿心莲内酯在45、60和70 ℃下的稳定性，并研究了其降解规律。结果显示，穿心莲内酯晶体在70 ℃、相对湿度75%环境中放置3个月的稳定性良好，而穿心莲内酯无定形粉末在相同条件下却会快速发生降解，降解过程符合二级动力学特征，最主要的降解产物为14-脱氧-11， 12-二脱氢穿心莲内酯。Plubrukarn等[20]的研究也得到了相似的结果。他们考察了穿心莲药材粉末中穿心莲内酯在45、60和70 ℃下的稳定性，发现其降解过程符合二级动力学特征，且根据阿累尼乌斯公式推算出穿心莲内酯在25 ℃下的降解速率为6.58×10-6/d。研究还发现，溶液中穿心莲内酯降解为脱水穿心莲内酯的速率随受热温度升高和时间延长而明显加快，100 ℃下的半衰期为9.61 d。胡向青等[21]对固态和溶液中的穿心莲内酯进行了系统的加速稳定性研究，发现固态穿心莲内酯在任何加速条件下均稳定，而溶液中的穿心莲内酯除在强氧化和pH 3 ～ 5条件下较为稳定外，其他条件下均不稳定。其他研究亦表明，穿心莲内酯在pH 3 ～ 5环境中的稳定性良好[22]，但在强碱性(pH>10)条件下会立即发生降解[11]。上述研究结果均提示，在含穿心莲内酯制剂生产过程中应缩短高温处理时间。

　　1.3.2 在有机溶剂中的稳定性研究

　　研究穿心莲内酯在不同溶剂中的稳定性，能为筛选合适的提取工艺、优化制剂生产工艺和建立药品分析方法提供依据。于波涛等[22]于70 ℃下比较了穿心莲内酯在甲醇、乙醇和氯仿中5 h内的稳定性，发现其在氯仿中较为稳定，而在质子性溶剂中的稳定性较差。邵艳华等[23]的研究发现，穿心莲内酯类成分在乙醇和85%乙醇中稳定，在甲醇中不稳定，在甲醇-水中降解明显，提示在其分析过程中应慎重选择溶剂，且含穿心莲内酯类成分溶液不宜长时间放置。

　　1.3.3 在生物样品中的稳定性研究

　　研究穿心莲内酯在生物样品中的稳定性，能为动物实验的设计、样品处理和结果分析提供参考。于波涛等[22]研究了穿心莲内酯在小鼠血浆、肝匀浆、肺匀浆和小牛血清中30 min内的稳定性，发现其稳定性自高到低依次为在小牛血清中>在小鼠肺匀浆中>在小鼠血浆中>在小鼠肝匀浆中。小鼠肝匀浆中的药物代谢酶表达水平较高，穿心莲内酯在其中的稳定性差可能与此有关。Ye等[24]采用在体肠灌流方法研究了穿心莲内酯在十二指肠、空肠、回肠和盲肠内的稳定性，发现穿心莲内酯在不同肠段灌流液中1 h内的转化率排序为在十二指肠中(70%)>在空肠中(30%)>在结肠或回肠中(均为10%)，提示十二指肠内的消化酶和微生物易使药物降解。Yang等[25]采用相同方法进行了相关研究，结果也显示穿心莲内酯在十二指肠中的稳定性最差，2 h时内降解86.4%，在空肠中降解15.9%，在结肠中降解9.8%，在回肠中无降解。研究者还将十二指肠灌流液加热至沸并维持30 min以使消化酶失活，然后再考察穿心莲内酯在其中的稳定性。结果显示，十二指肠灌流液中的消化酶等并不参与穿心莲内酯的降解过程，其不稳定的原因尚不清楚。穿心莲内酯在十二指肠大幅降解是导致其生物利用度差的可能原因。

　　2 穿心莲内酯制剂的研究进展

　　目前，穿心莲内酯的临床应用仅限于抗炎和杀菌，抗病毒、调节免疫、抗肿瘤以及抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化等作用的应用尚停留在研究阶段，主要原因在于其生物利用度极低，仅为0.98%[25]。导致穿心莲内酯生物利用度低的原因有3点：溶解度差;体内稳定性差;P-糖蛋白外排。因此，要提高穿心莲内酯的临床应用范围，首先应提高其生物利用度。很多药学研究者借助药剂学手段，采用多种多样的制剂技术，以期提高穿心莲内酯的生物利用度、扩大其临床应用范围，现已取得一些进展。

　　2.1 包合物

　　包合物是指一种分子(客分子)被全部或部分包合于另一种分子(主分子)的空穴内而形成的特殊络合物。王瑜真等[26]分别采用pH调节法、水包合法和手工研磨法制备穿心莲内酯β-环糊精包合物，并以其中穿心莲内酯含量、包合率和掩盖气味的程度为评价指标，筛选出包合物制备的最佳方法为pH调节法。实验显示，采用pH调节法制备的包合物在水中的溶解度是穿心莲内酯的5.7倍。除β-环糊精外，羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精也可用于制备穿心莲内酯包合物，以达到增溶目的[12-15]。郭秋实[27]设计、制备了穿心莲内酯的羟丙基-β-环糊精超分子包合物，改善其水溶性，然后再以聚乙二醇2000修饰的脂质体包载此包合物，既解决了脂质体的稳定性和载药量问题，又具有脂质体载药系统的靶向性和长效特性，提高了穿心莲内酯的生物利用度。Zhang等[28]制备了吸入用穿心莲内酯β-环糊精包合物，用于治疗金黄色葡萄球菌引起的肺炎。该包合物的粒径为2.03 μm，适合肺部给药，可通过抑制肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等炎性细胞因子的分泌、阻断核因子κB信号通路而产生抗炎和抑菌作用。

　　2.2 固体分散体

　　固体分散体是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物，可根据需要将其进一步制成片剂、胶囊剂或脂质体等。

　　早在20世纪80年代，国内研究者就曾采用固体分散法来提高穿心莲内酯片的溶出速率[29]。他们以聚乙二醇6000为载体制备固体分散体，然后以微晶纤维素为填充剂，采用粉末直接压片法制备穿心莲内酯片，后者在溶出速率、溶解度和粒度等方面均优于原穿心蓮内酯片。秦凌浩等[30]采用熔融法制备穿心莲内酯的泊洛沙姆188固体分散体，并考察了其体外溶出特性和药物在载体中的存在形态。结果显示，穿心莲内酯以微晶形态高度分散于载体材料中;所制备的固体分散体能有效提高穿心莲内酯的溶出速率，15 min内的药物累积释放量是穿心莲内酯的3.6倍。陈凤珍等[31]比较了以泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素和聚乙二醇6000这3种载体所制备的穿心莲内酯固体分散体的体外溶出情况，发现泊洛沙姆188固体分散体的体外溶出度最高。

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