胆道肿瘤内科医学治疗新技巧

　　对于胆道肿瘤的表现有哪些呢?它在临床上的表现又有哪些呢?我们应该怎样来加强对其治疗及护理管理呢?同时本文做了详细的介绍。文章选自：《中华内科杂志》,《中华内科杂志》刊登来自全国各省市的稿件，重点报道内科领域领先的科研成果和临床诊疗经验，以及对内科临床有指导作用、且与内科临床密切结合的基础理论研究。本刊主要反映我国内科临床科研工作的重大进展，促进国内外内科学术交流。

　　摘要：胆道肿瘤分为胆囊肿瘤和肝外胆道肿瘤两种。其中胆囊肿瘤为多见。胆囊癌多发生在50岁以上的中老年妇女，男性较少，女与男比约为34:1。主要临床表现为：为有长期慢性胆囊炎病史，当发生癌肿后病情突然恶化，右上腹持续性隐痛，食欲不振，恶心或伴呕吐，晚期可出现黄疸，且进行性加深，伴有发热、腹水等症状。因为慢性胆囊炎反复发作时，胆囊内的结石长期刺激胆囊，久之使正常胆囊组织细胞发生变性，变性后的组织容易发生癌变。所以主张患有慢性胆囊炎伴结石并且反复发作者，应尽早手术切除胆囊，以免后患无穷。

　　关键词：胆道肿瘤,内科,医学论文

　　1胆道肿瘤的化学治疗

　　1.1化疗优于最佳支持治疗

　　1996年Glimelius等[3]研究发现,与最佳支持治疗(BSC)比较,化疗可提高胰腺癌及BTC患者的生活质量,改善生存期(OS)。该研究共入选了90例晚期胰腺癌(n=53)及BTC(n=37)患者。一般情况较差者化疗方案选用5-FU+亚叶酸(LV)方案;其余患者联合VP-16。结果发现,与BSC组比较,化疗组OS显着延长(6月比2.5月,P<0.01),并且生活质量评分(QoL)明显优于BSC组。亚组分析提示,化疗对BTC有一定的生存获益(6.5月比2.5月,P=0.1)。2010年,Sharma等[4]开展的随机Ⅱ期临床研究,评价了改良的吉西他滨联合奥沙利铂(mGEMOX)方案治疗不可切除的胆囊癌患者疗效。收治81例患者,随机分为3组:A组,BSC组;B组,5-FU/LV组(FUFA);C组,吉西他滨900mg/m2,奥沙利铂80mg/m2,第1天和第8天,每3周为1周期,最多6周期。结果显示,mGEMOX组有效率(RR)明显高于B组和A组(30.8%比14.3%比0%,P<0.001),并且OS和无进展生存期(PFS)也明显延长(OS:9.5月比4.6月比4.5月,P=0.039;PFS:8.5月比3.5月比2.8月,P<0.001)。提示mGEMOX化疗方案对不可切除的胆囊癌患者更为有效。以上研究揭示晚期BTC的治疗中,姑息化疗能够延长生存期,改善QoL,使患者受益。确定了化疗在晚期BTC中的作用。但由于一直缺乏大型的随机对照Ⅲ期临床试验,并未确定标准方案。随着药物研发,人们一直探索对BTC治疗更为有效的药物和组合。

　　1.2Ⅱ/Ⅲ期临床研究

　　1.2.1单组Ⅱ期临床研究早年,5-FU或含5-FU的方案是BTC化疗的基础,但大部分是一些小型单组Ⅱ期临床试验。5-FU+LV的有效率约为32%,OS为6月。5-FU联合顺铂有效率约为10%~40%,OS为9.5-11月,OS略微高于5-FU单药。而5-FU联合紫杉醇,VP-16和伊立替康均未优于5-FU单药[2]。卡培他滨是5-FU的类似物,与顺铂联合治疗胆管癌的有效率为21%,胆囊癌为40%,中位生存期分别为9.1和12.4月[5]。近年来,吉西他滨(Gemcitabine,GEM)渐成为胆道肿瘤化疗的主要药物。单药吉西他滨治疗BTC有效率在10%~30%,OS为5-14月。一些小型Ⅱ期临床研究均提示吉西他滨为主的联合方案更为有效。主要包括吉西他滨联合铂类药物的方案,如顺铂(GEMCIS)、奥沙利铂(GEMOX),有效率为27%~36%,中位生存期12.8-15.4月[2]。吉西他滨联合5-FU疗效不明显,而用卡培他滨替代5-FU(GEMCAP方案),疗效明显增加[2]。Knox等[6]应用该方案治疗了45例BTC患者,结果显示RR31%、PFS为7月、OS为14月。总体而言,以吉西他滨为主的联合方案因其疗效相对确切,不良反应可控,推荐为Ⅲ期临床或与靶向药物联合的参考方案。

　　1.2.2随机Ⅱ期临床研究欧洲的EROTC最早开展一项随机Ⅱ期临床研究[7],比较A组:大剂量5-FU(3g/m2,连用6周,休1周,7周重复),B组:5-FU(2g/m2,每周)/LV(500mg/m2,每周)+顺铂(50mg/m2,每2周;连用6周,休1周,7周重复)。虽然B组的RR较高(19%比7%),OS有边缘优势(8月比5月),但Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制及胃肠道毒性较大,限制了其应用。在英国的ABC-01研究中[8],BTC患者被随机分为两组:GEMCIS方案(顺铂25mg/m2和GEM1000mg/m2d1,d8,3周重复)和吉西他滨单药(GEM1000mg/m2,d1,d8,d15,4周重复)。入组86例患者,主要研究终点6月的PFS率分别为57.1%和47.7%,PFS分别为8月和4月。GEMCIS方案组显示了更好的RR(27.8%比22.6%)和肿瘤控制率(75%比58%)。基于Ⅱ期研究结果,研究者随即扩大入组人数,启动了相同方案的Ⅲ期随机临床研究(ABC-02研究,见下述)。日本Okusaka等[9]应用相同的入组标准和治疗方案,治疗83例BTC患者。结果表明,GEMCIS组与吉西他滨单药组比较,PFS从3.7月提高到5.8月,中位生存期从7.7月提高到11.2月,验证了此方案同样适用于东方人种。这些随机临床试验皆对生存质量及毒性反应作了评估,为BTC患者安全有效用药提供了保证,为Ⅲ期临床试验奠定了基础。

　　1.2.3汇总分析Eckel等[10]对112项研究小样本的Ⅱ期临床结果进行了汇总分析,共包括2810例患者。结果表明,至肿瘤进展时间(TTP)与生存相关性高(r=0.73;P=0.000),而RR与生存相关性低(r=0.2;P=0.043)。此外,铂类药物增加了氟尿嘧啶类和吉西他滨的疗效。尤其吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂可能更为有效。尽管此项汇总分析绝大多数为单组Ⅱ期研究,但结果可作为有力的证据,为后续的临床试验设计指明方向。

　　1.2.4随机Ⅲ期临床研究关于BTC的Ⅲ期临床研究较少。Rao等[11]发起的一项BTCⅢ期临床试验中,比较FELV方案(VP-16、5-FU/LV)与ECF方案(EPI、Cis、5-FU)的疗效。由于计划入组119例,实际仅入组54例,因此未能显示生存期差异。ECF组OS为9.02月,FELV组OS为12.03月(P=0.21),两组的有效率和非血液学毒性相似,但FELV组的Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少明显高于ECF组,该方案被摒弃。英国的ABC-02研究是基于ABC-01研究的结果而开展的一项大型Ⅲ期随机临床试验[12],在ABC-01的基础上增加入组324例患者(共计410例)。若无疾病进展,治疗持续到24周。75%的患者为转移性肿瘤,胆囊癌占36%,胆管癌占59%,壶腹癌仅占5%,绝大部分为腺癌。GEMCIS化疗组的PFS(8月比5月,P<0.001)和OS(11.7月比8.1月,P<0.001)显着延长,有效率分别为25%和15.2%,两组毒性可耐受。ABC-02研究是迄今关于BTC规模最大、唯一获得阳性结果的多中心Ⅲ期随机临床试验,显示了吉西他滨和顺铂联合化疗方案的优势,生存获益的同时并没有增加毒性反应,因此目前普遍认为GEMCIS方案可作为晚期BTC化疗的标准方案,改变了临床实践,具里程碑意义。

　　2胆道肿瘤的分子靶向药物治疗

　　胆道肿瘤具有多种肿瘤相关基因的突变,目前发现突变的癌基因有CTNNB1/β-catenin、KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA及ERBB2/HER2等,突变的抑癌基因有p16INK4A、TP53和SMAD4等。另外,在癌变过程中,突变的基因也不尽相同。例如,胆囊腺瘤以β-catenin突变为主,而在胆囊癌中以KRAS、TP53和p16INK4A突变为主[13]。因此,如何找到关键靶点,并开展针对性的治疗是研究的重点。

　　2.1抗表皮生长因子受体(EGFR)药物

　　2.1.1抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Philip等[14]入组了42例晚期BTC患者,57%是二线治疗。厄洛替尼单药治疗后,3例PR(8%)。PFS和OS分别为2.6和7.5月。韩国的Lee等[15]在2011ASCO会议上报告了第一项比较GEMOX与GEMOX联合厄洛替尼(GEMOX/T)治疗不可切除转移性BTC的多中心、随机、Ⅲ期研究。共入组268例患者,尽管总人群中,GEMOX联合厄洛替尼未显着延长PFS,但在胆道腺癌患者中,GEMOX联合厄洛替尼显着延长了PFS(5.9比3.0月,P<0.05),值得进一步研究。拉帕替尼是EGFR1和HER-2双靶点药物。有报道,经治的17例患者,有效率为0%,PFS和OS分别为1.8和5.2月,疗效并不理想。

　　2.1.2抗EGFR单抗Paule等[16]报道,西妥昔单抗联合GEMOX(GEMOX-C)方案治疗GEMOX失败的9例BTC患者,其中CR、PR和SD各1例。结果表明,化疗耐药的患者,西妥昔单抗可能可以逆转耐药。在Gruenberger等[17]一项单中心临床Ⅱ期研究中,应用GEMOX-C方案一线治疗BTC。入组30例患者,有效率达63%,3例获CR,9例获得Ⅱ期手术切除。中位PFS为8.3月,中位OS12.7月。有3例K-ras基因检测为突变型的患者,2例获PR,1例为SD。提示在BTC中,K-ras基因状态与西妥昔单抗的疗效可能无关。此外,还发现皮疹程度与疗效显着相关(P=0.01)。2、3度皮疹大部分获PR或CR,所有PD的患者都为0或1度皮疹。此外,一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究(BINGO研究)[18],共入组101例患者,2009年进行了36例患者的中期分析,结果表明GEMOX-C组较单用GEMOX组的PFS分别为7月和5月。研究者已扩大入组病例数,等待进一步的结果。帕尼单抗是另一种全人源化的EGFR单抗。在美国正在开展一项多中心、GEMOX联合帕尼单抗的治疗晚期BTC的研究。要求入组患者K-ras和B-raf基因均为野生型。

　　2.2抗血管新生药物

　　贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,可以选择性地与人抗血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。Andrew等[19]开展的Ⅱ期临床研究应用贝伐珠单抗联合GEMOX(GEMOX-B)方案。35例BTC患者接受治疗,其中14例获得PR,10例SD,中位PFS为7月,中位OS为12.7月,亟待扩大样本深入进行Ⅲ期临床研究。Cediranib(AZD2171)是一种口服的泛血管内皮生长因子受体小分子抑制剂。目前正在开展ABC-03研究,比较GEMCIS方案加或不加Cediranib的随机Ⅱ/Ⅲ期研究。索拉非尼是多靶点的抑制血管新生药物。Bengala等[20]入组44例已经多线治疗的患者。1例(2%)PR,12周疾病控制率33%,OS仅为4.4月。另一项研究纳入36例初治单药患者,有效率为6%,PFS和OS分别为2和6月。尽管索拉非尼单药治疗效果不佳,但仍期待索拉非尼联合化疗(包括GEMCIS,GEMOX,GEMCAP)等方案的临床试验结果。

　　2.3其它

　　Lubner等[21]联用贝伐珠单抗和厄罗替尼治疗59例无法手术的胆管癌患者,有效率为12%,疾病控制率为69%,TTP和OS分别为4.4和9.9月。其他正在研究的靶向药物包括舒尼替尼、伊马替尼、硼替佐米、依维莫司等,I期临床显示一定的活性,正在进行Ⅱ期研究中[22]。

　　3胆道肿瘤的辅助化疗

　　由于东亚地区胆道肿瘤发病率高于西方国家。因此,关于BTC术后辅助化疗的随机对照试验是在亚洲开展的。2002年,日本Takada等[23]开展了对胆胰肿瘤患者进行术后辅助化疗的大型多中心Ⅲ期临床试验。研究共纳入508例患者,其中胆管癌139例,胆囊癌140例以及壶腹部癌56例。随机分为两组:化疗组为丝裂霉素(MMC)联合5-FU;对照组为单纯手术切除,随访5年。亚组分析显示,接受化疗的胆囊癌患者5年生存率和5年无病生存率明显高于对照组(26%比14.4%,P=0.0367;20.3%比11.6%,P=0.0210)。而胰腺癌、胆管癌及壶腹部癌患者两组无明显差异。但因缺少前瞻性治疗胆囊癌的Ⅲ期临床试验,该方案未能推广。韩国的Cho等[24]对68例T2/T3胆囊癌患者实施术后辅助化疗或辅助放化疗。40例患者接受术后化疗,其中35例接受5-FU化疗,3例接受顺铂联合卡培他滨化疗,2例接受吉西他滨化疗。结果提示,淋巴结阳性的T2/T3胆囊癌患者术后辅助放化疗后获得生存受益。BTC辅助化疗未有定论。新药如吉西他滨、奥沙利铂和卡培他滨等用于BTC辅助化疗的临床试验正在进行中。

　　4结语

　　近20年来,胆道肿瘤的治疗已经取得一定的成就,但因为发达国家的发病率较低,一直未受到关注,治疗停滞不前。ABC-02试验使人们重新开始关注BTC的内科治疗。胆道系统肿瘤的异质性高,胆管和胆囊癌的基因表达和预后存在差异,今后的临床试验应针对不同部位的肿瘤进行研究。未来的研究热点继续聚焦于分子靶向药物,许多研究或是在计划中或已经正在进行中,继续探索新的药物预测标记,特别是与靶向药物的疗效相关。胆道肿瘤发病率低,更需要多中心协作,开展大规模的临床Ⅲ期研究。

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