白血病抑制因子生殖状况研究发表医学论文

　　摘要：LIF已在活化的T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等多种细胞中发现有LIF的表达。文章发表在《亚太传统医药》上，是临床医学论文范文，供同行参考。

　　关键词：白血病,抑制因子,生殖状况

　　LIF受体α链为低亲和力受体，其结构属于红细胞生成素受体家族成员，含有2个该家族特征性结构域。gp130是LIF受体的另一个亚单位，与LIF受体α链共同组成高亲和力受体。LIF受体分布较广泛，如脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、M1白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。

　　白血病抑制因子(leuckemia inbibitory factor,LIF)为白介素6(IL-6)家族中一员, 有6种白细胞介素的多向性的细胞活素，最早因它能抑制髓样白血病细胞系M 的增殖和促进其分化而得名[1]。LIF在不同的组织和细胞中有不同的生物学活性, 能调节胚胎干细胞、原始生殖细胞、肝细胞和内皮细胞等多种细胞的生长和分化。

　　1 LIF及其受体的结构与信号传导

　　LIF基因是单拷贝基因，在人和鼠分别位于第22号和第11号染色体上，由3个外显子和2个内含子组成。LIF受体复合物由一个低亲和性受体(LIFR)及一个高亲和性受体(gp130)组成。LIFR还有LIFRα及LIFRβ两条链。LIF先以较低亲和力与受体α结合，然后与gp130相互作用形成亲和力高的复合物，二聚体形成后gp130磷酸化，激活Janus酶，磷酸化下游的信号传导子及转录激活子(stat)蛋白，从而进入核内激活下游转录因子，产生一系列的生物效应。

　　2 LIF与胚胎发育

　　早在1988年Smith等就发现LIF能抑制胚胎干细胞(ES)的分化，并保持其增殖潜能。而重组LIF抑制了鼠胚芽细胞的变异，抑制原始外胚层形成，但可诱发原始内胚层分化。此结果证明，LIF在鼠早期胚泡成长与发展中起重要作用。1999年Chen在人和鼠着床前的胚泡中均发现有LIF及LIF受体的转录[2],同年Hirzel报道LIF表达缺失可导致斑点臭獾的胚泡滞育，而增加LIF的浓度则可使滞育的胚泡重新发育并着床。

　　LIF还可以提高体外培养的人胚胎形成率，改善胚胎质量。1992年Steward[5]报道LIF缺乏的胚胎发育交杂和胚胎小。Penkov[6]研究对桑椹胚阶段在培养皿中添加不同剂量的LIF，结果显示，所有加入LIF的胚胎发育比对照组平均增加了3.16%，且植入时形成的胎盘也较好。这些证明LIF促进了胚胎的发育，是胚胎形成及发育中重要的细胞因子之一。

　　在卵泡液中也检测到LIF的表达，并且在排卵前成熟卵泡中，LIF蛋白浓度极高。Northem原位杂交及RT-PCR研究臭獾发现其子宫产生两种LIFβ转录产物，其浓度在胚泡发育期升高，在胚泡激活后有所减少[7]。这些研究表明，LIF可促进胚胎发育，提高胚胎质量及存活力：而且LIF可能通过促进胚胎的滋养外胚层发育从而提高胚胎的着床能力，提高胚胎从外界获取营养的能力。

　　3 LIP与胚胎着床

　　不孕妇女导致不孕的原因很大程度上是因为着床失败。胚胎着床是胚泡与子宫内膜之间复杂的相互反应过程，许多实验证明，LIF参与着床过程，对胚泡孵化、子宫内膜容受性和滋养层的黏附都有明显关系。LIF在子宫内的表达已在不同哺乳动物得到证明。LIF mRNA的转录和蛋白翻译主要在子宫内膜腺上皮细胞中完成，然后将合成的蛋白分泌到子宫腔中发挥作用[8]。

　　LIF在狨属增生期子宫内膜中表达缺失，在黄体中期子宫内膜腺体细胞基质中发现有LIF表达，在黄体中期达到最大强度，黄体晚期开始下降[9]。在人类[10]免疫染色法检测到LIF在子宫内膜腔上皮中表达最高，其次是腺上皮，基皮中最低，腔腺上皮LIF表达在滤泡期最低，围排卵期升高，黄体期表达最高，而在基质中则无明显周期性。

　　在行IVP-ET过程中，其体外受精及胚胎移入子宫的成功率为80%～90%，而妊娠率只有20%～30%，妊娠率不高的主要原因之一是着床失败。所以胚泡能否着床是人类生殖起始的关键。许多细胞因子参与着床过程，目前LIF被认为是最关键的因子之一。Hambartsoumian 等[17]研究行IVF时多次植入失败的不明原因不孕患者，对不孕妇女的月经周期不同时期的子宫内膜LIF研究发现，LIF明显下调并且无LIF峰，进一步说明母体LIF是胚泡植入的前提条件，胚泡着床期LIF的下调可能是早期妊娠失败的原因。

　　4 激素对LIF分泌的调节

　　LIF不仅与其他细胞因子之间相互调节，且它还受到激素内分泌的严格调控。进一步研究还发现，原因不明的不孕症妇女子宫内膜LIF的表达较正常妇女减弱甚至缺失，这提示LIF的异常表达可能是原因不明的不孕症患者着床失败的原因之一，也为不孕症的治疗及节育技术提出了一条新途径。

　　在人类中，LIF表达高峰出现在排卵后，而此期子宫内膜主要处在孕酮的影响下，而在排卵后的妇女用孕酮受体拮抗剂—米非司酮治疗后，引起其预计着床期内LIF在内膜腺体免疫定位的减少[22]，这暗示人LIF的表达受孕激素的调控。Ledee-Bataille等将患者分成多囊卵巢综合征组(PCOS)及月经周期规律的不孕患者组进行体外受精胚胎移植(IVF)，他们提取两组患者排卵前卵泡液进行测定，结果显示PCOS组卵泡液中LIF及孕激素浓度明显低于不孕患者，LH/FSH与LIF浓度呈反比，而且尽管两组患者在年龄及适应证等方面差异无显著性，但是PCOS组着床率却明显低于不孕组[7]，因此，他们认为卵泡液中的LIF是胚胎营养素。同时也从侧面提示LIF与孕激素有着密切的关系。

　　Piccinni[23]研究发现孕激素可诱发T细胞产生LIF增加，而LIF同样受IL-4调节。Delage等[24]发现IL-1和IL-4可增加人子宫内膜LIF的分泌量。这一研究可总结为孕激素诱发IL-4分泌增加，而IL-4又可使LIF增加，因此有些学者认为，在除了小鼠以外的大多数哺乳动物中雌激素对LIF表达并无十分重要的影响，而孕酮作为在许多种类着床中起主导作用的激素，可调节LIF表达。Hambartsoumian等[25]研究认为在体外培养中孕酮对LIF的表达起抑制作用。但Arici[26]等研究认为，在培养皿中甾体激素并不能增强子宫内膜细胞的LIF的表达。目前人类LIF表达的孕激素调节还存在诸多争议，对其机制仍需进一步研究。

　　泌乳素和糖皮质激素也影响LIF mRNA的表达。其中泌乳素上调LIF的分泌，而糖皮质激素主要通过加速LIF mRNA的降解，从而减少LIF蛋白质的合成[27]。

　　5 其他因子对LIF的调节

　　胚泡与子宫内膜的黏附是黏附分子作用的结果，LIF可刺激滋养细胞分泌纤连蛋白，提示LIF又促进黏附的作用。王丽[28]研究表明：LIF可促进子宫内膜容受性的特征性分子-子宫内膜上皮细胞整合素β3的表达增加。Sawai等[29]报道IL-1、TGF、TNFα可增加子宫内膜LIF的表达，且随剂量增加影响程度加重。Perrier等[30]研究发现：HCG增加了卵泡期和分泌期子宫内膜上皮细胞的LIF分泌。

　　同时还提示胰岛素1、2及TGFа对LIF分泌有促进作用。此外，Rodriguez[31]等发现在植入时，带有LIF处理的子宫腔上皮细胞体内都显示了CochmRNA的上调，提示可能受LIF的潜在调节。Fedorcsak P[32]及Takahashi Y[33]两位学者分别报道，SOCS 3细胞因子信号抑制体、STAT3蛋白信号分子等可能受LIF调控在着床中起生理或病理作用。以上研究足以说明LIF在生殖中的调节的重要性、复杂性和网络性。

　　6 LIF在生殖医学中尚待解决的问题

　　LIF是近年来国内外研究较多的细胞因子之一，它对胚胎着床所起的作用已基本得到了广泛的认可，但LIF作为调节胚胎发育，控制着床的因子，它是如何发挥作用的，它的激素调节机制以及与其他细胞因子之间的相互关系还有待于进一步研究。LIF作为着床重要因素可为不明原因不孕症妇女提供一个新的诊疗方案，并且它将为体外受精-胚胎移植的成功提供保障，也为节育技术的发展提出了一条新思路。

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