医学职称论文urvivin在肿瘤组织表达意义研究

　　【摘要】由于survivin表达于几乎所有人类常见恶性肿瘤组织以及survivin抑制细胞凋亡的功能活性在肿瘤发生发展中的关键作用。Survivin已经成为备受关注的抗肿瘤治疗的靶点。(1)靶向survivin的抗肿瘤治疗能促进肿瘤细胞的凋亡并抑制其增殖，正常组织不受影响而免于受损。

　　【关键词】survivin,凋亡抑制基因,肿瘤

　　在人类细胞中,细胞凋亡受两类蛋白家族调控:B细胞白血病/淋巴瘤2家族(B-cell leukemia/lymphoma2，Bcl-2)和凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)[1]。Survivin于1997年由耶鲁大学的Altieri[2]发现，是IAP家族的一个独特成员，它与多种亚细胞构件相结合,其表达也受多种信号途径调控。Kren等[3]研究表明survivin在正常组织中不表达，而在多种恶性肿瘤中呈阳性表达，且与肿瘤病理分级与预后有明显的关系。

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　　1 Survivin概述

　　1.1 Survivin基因的结构 人类survivin基因位于染色体17q25，全长1417kb。Survivin基因能选择性产生3个转录本，除了由3个内含子、4个外显子所组成的野生型之外，Mahotka等[4]还检测到两种survivin的异构体:插入选择性外显子2的survivin-2B以及剪切外显子3的survivin-ΔEx3，后者抗凋亡活性强于前者。另外，Conway等[5]在人和鼠组织中发现了3个survivin异构体:survivin-140，survivin-121和survivin-40，前二者具有抑制细胞凋亡的作用。这三种异构体在胚胎组织均表达，而在胸腺和睾丸组织内只有survivin-140的高水平表达，survivin-121见于所有分化成熟组织，而survivin-40在分化成熟组织内未见表达。

　　1.2 Survivin蛋白的结构与亚细胞分布 人类survivin蛋白由142个氨基酸组成，分子量是16.5ku，是哺乳动物IAP家族中最小的成员。Survivin含有一个杆状病毒IAP重复序列(baculovius IAP repeat，BIR)以及一个位于碳末端的α螺旋结构，未发现环指结构或者其他结构域[2]。X射线晶体照射表明，survivin能组成稳定的同源二聚体，这一结构或许普遍存在于其他IAP蛋白中[6]。在有丝分裂过程中，survivin分布于多种元件，如中心体、中期微管、后期纺锤体等[7]。在体外已经证实了survivin能与多聚微管蛋白直接结合，survivin的C末端可能参与定位。Survivin的亚细胞池定位于中期染色体的着丝粒[8]。

　　1.3 Survivin的功能

　　1.3.1 Survivin调控细胞有丝分裂 实验证明:survivin分布于有丝分裂元件，survivin表达缺失的胚胎严重丧失有丝分裂能力[9]，研究认为，survivin在有丝分裂过程中与其他染色体信使蛋白NCENP、Aurora-2B激酶等相互作用，调节微管组织中心和卵裂沟的形成、染色体分离和胞质分裂。此外,survivin是caspase-3和caspase-7的直接抑制因子，使caspase-3不能有效地水解微管结构蛋白，因而维持了纺锤体的完整性，确保胚胎细胞有丝分裂正常进行[10]。

　　1.3.2 Survivin抑制细胞凋亡 目前已经有学者用实验证明[11]:survivin能抑制外源的和内源的细胞凋亡途径;并且有文献报道[12]：survivin转基因鼠表现出对凋亡的抗性;survivin反义核酸、显性负性突变体或核酶能诱导自发凋亡[13]。研究认为,survivin是细胞凋亡与细胞周期检查点之间的界面分子。Survivin主要通过直接抑制凋亡终末效应器caspase-3和caspase-7的活性阻断各种刺激诱导的细胞凋亡过程;以及与周期蛋白激酶cdk4、p34cdc2相互作用阻断凋亡信号转导通路这两条途径来抑制细胞凋亡。

　　2 Survivin在常见肿瘤组织中的表达及意义

　　2.1 消化系统肿瘤 食管癌survivin mRNA比周围正常组织明显增高，PN4期肿瘤的表达明显高于PN3期，术前进行化疗的进展期食管癌病人中，有效的survivin表达明显低于无效者。Survivin低表达的病人生存率明显高于高表达的病人是一个显着的预后因素。在胃癌细胞株的细胞核中，细胞质中均有survivin的表达，82%胃癌组织细胞核中有表达，核中survivin阳性表达多见于年轻和血管未受癌细胞侵犯的病例，且预后较好，survivin对胃肠恶性肿瘤凋亡抑制的程度是预后不良的标志之一[14]，可作为独立的预后因素。可见survivin在多数胃癌组织中有表达。但只有核中的表达对阻碍肿瘤的发展起重要作用[15]。在所有的肝癌细胞株中均有survivin mRNA表达。Survivin表达与肝内转移、门静脉浸润等肿瘤的恶性生物学行为有关。Survivin对凋亡的抑制可能是其参与肿瘤发生的关键因素。在肝癌表达与细胞增殖有关，但与凋亡无关。其促进细胞增殖在HCC发生发展中起重要作用[16]。正常结肠黏膜survivin的表达多限于结肠隐窝的基底部。在增生性息肉中survivin高表达。与正常黏膜在基底部表达为主的方式不同，增生性息肉、腺瘤性息肉和腺癌的表达位于腺腔的表面。大肠癌survivin的表达阳性率为53.2%,其表达与P53无关。Survivin不是结肠腺癌的特殊标志，survivin单独或协同Bcl-2抑制细胞凋亡，是结肠癌的一个重要预后参数。

　　2.2 泌尿生殖系统 肾癌细胞对化疗耐药，研究显示survivin在所有主要组织类型的肾癌细胞株中均有表达。在原发性膀胱癌病人尿中均检测到有survivin的表达，已治疗并膀胱镜检查阴性的膀胱癌病人尿survivin阳性率为8.6%，尿路非肿瘤性疾病中，阳性率为1.3%。原发性膀胱癌分级越低其尿survivin的表达越低。尿中survivin的测定有高度的敏感性及特异性，这与肿瘤的临床分期及恶性程度无关。这种检测方法可以作为新发生的膀胱癌或复发性膀胱癌的简单无创的诊断方法[17]。

　　2.3 乳腺癌 乳腺癌病人survivin的总表达率为83.33%，而在周围正常组织中无表达;其表达与P53基因突变无关，但与Bcl-2的表达有关。Survivin与Bcl-2共同抑制凋亡，是乳腺癌预后差的重要指标。凋亡指数低的病人预后比较差，凋亡指数也可以作为一个独立的预后因素。Survivin在乳腺癌组织中异常表达，其表达与年龄、绝经状况、肿瘤大小、临床分期等无显着关系[18]。

　　2.4 皮肤癌 转移性黑色素瘤中表达survivin，黑色素瘤细胞多数很低，Gossman[19]用高亲和力抗体发现在基底细胞癌中survivin表达为81%，在鳞状细胞癌survivin的表达率为92%，而对survivin mRNA表达研究发现:survivin在基底细胞癌中无表达，在鳞癌中表达明显。Survivin表达失调将会影响表皮内环境的稳定并导致黑色素瘤及其非黑色素瘤皮肤癌形成。

　　2.5&nbs

　　p; 成神经细胞瘤 Cllett[20]在分析72例成神经细胞瘤survivin的表达时显示阳性为34例。Survivin在组织形态及分级表达呈负相关。

　　2.6 肺癌 83例小细胞肺癌(NSCLC)用RT-PCR方法分析发现85%肿瘤标本有表达，表达阴性的12例病人生存率高于阳性71例的生存率。表达与病人的年龄、性别、吸烟、组织学类型、肿瘤分化、大小、纵隔淋巴结转移无明显关系。可见survivin在大多数NSCLC中有表达，可作为判断预后的指标[21]。

　　3 Survivin 在肿瘤治疗中的作用及展望

　　由于survivin和EPR-1位于染色体的同一基因族，且2个基因编码序列广泛互补，故通过2个天然反义转录物的相互作用可以调节细胞凋亡，研究表明，EPR-1的诱导表达引起内源性survivin表达下调，转化细胞生长抑制和细胞凋亡增加。针对survivin的靶向治疗，与其他促凋亡治疗相结合，可以最大限度地发挥抗肿瘤效应，还可弥补某些治疗措施的不足。自从survivin被发现以来，研究表明survivin在细胞分裂的过程中具有调控凋亡的作用，这个途径有助于细胞的增殖并已引起广泛关注，但是还有许多重要的问题需要阐明，如果能够证实单独靶向survivin可以导致凋亡，那么它将是癌症治疗的一个新的途径。

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