医师护理论文发表麻醉药肝外代谢研究

　　摘要：麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物。根据其作用范围可分为全身麻醉药及局部麻醉药，全身麻醉药及局部麻醉药根据其作用特点和给药方式不同，又可分为吸入麻醉药和静脉麻醉药。文章发表在《中国现代医生》上，是医师护理论文发表范文，供同行参考。

　　关键词：麻醉,麻醉药,护理论文投稿,肝外代谢

　　麻醉药分全身麻醉药和局部麻醉药两种。全身麻醉药由浅入深抑制大脑皮层，使人神志消失。局部麻醉对神经的膜电位起稳定作用或降低膜对钠离子的通透性，阻断神经冲动的传导，起局部麻醉作用。

　　肝脏是机体中最大的实质器官，参与体内物质代谢和能量代谢。围术期绝大多数药物都要在肝脏进行生物转化。肝移植无肝期，由于机体处于没有肝脏的状态，许多麻醉药物的代谢必然受到不同程度的影响。传统观念认为在此阶段须减少麻醉药物的用量，防止麻醉药蓄积。近年来研究发现，肝移植无肝期部分麻醉药物，如丙泊酚、罗库溴铵等的药代动力学并未发生明显变化。由此推测可能存在麻醉药的肝外代谢途径或肝外代谢途径功能增强。

　　药物在体内的代谢及影响因素

　　药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物直接以原型随粪便、尿液或呼吸道排出体外;另一种是药物在体内经代谢后，以代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢，也称生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。麻醉药通常有数条代谢途径，其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性、灭活的物质，从而能通过肾脏或胆道排出体外。

　　药物在体内的代谢主要有两个步骤，分别为I、II相反应。I相反应包括氧化、还原、羟化和水解，主要通过细胞色素P450进行氧化或羟基化反应。其代谢产物可能活性已较小，也可能反应性较好甚至是有毒物质。通常I相反应代谢产物进入II相反应，即与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。咪达唑仑需进行I、II相反应代谢。另一些麻醉物则主要通过II相反应代谢，如吗啡。

　　肝脏含有许多Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的酶，是药物代谢的主要部位。随着生物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA 技术的发展和应用，越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现。如I相反应的主要酶系CYP450及黄素单加氧酶(FMO)、过氧化酶系、环氧化物水合酶等;Ⅱ相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸结合酶等。

　　全身麻醉药用于大型手术或不能用局部麻醉药的患者。最早使用的全身麻醉药是笑气，它性能稳定，适合任何方式麻醉，但有易缺氧、麻醉者不够稳定等缺点。后来改用乙醚作全身麻醉药，它有麻醉状况稳定、肌肉松弛良好，便于手术等优点。但它易燃、置放过久会产生过氧化物。使用乙醚时应绝对避火和经检查无过氧化物。

　　药物、毒物和食物等多种外源性及内源性物质对肝外代谢均会产生一定的影响，主要表现为对肝外药酶的诱导和抑制作用。如雌性大鼠饥饿72小时后，小肠中苯并芘羟化酶的活性下降为正常饮食的对照动物的75%;给雄性大鼠以无脂肪的饲料，则酶活性下降30%，而给予纯化的精饲料，一天之后此酶活性几乎消失。又如在饲料中加入10%鱼肝油可诱导大鼠肠道环氧化物水化酶。多环烃类可诱导大鼠肾中UDPGT的活性和皮肤中的P450酶系。而苯巴比妥类、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌剂、3-甲基胆蒽类以及糖皮质激素、性激素、抗生素及维生素 D3 等也被发现是某些肝外药酶的诱导剂和抑制剂。一些诱导剂和抑制剂还具有组织特异性，如中药汉黄芩素能引起鼠肾内的芳烃羟化酶活性降低，却能使肺内该酶的活性增加;而在显著增加肺内的CYP1A的活性的同时，该化合物又抑制了肝、肾内 UGT 活性。

　　芬太尼的肝外代谢

　　阿片类麻醉性镇痛药芬太尼，由于其起效快、镇痛强度大、对心血管系统影响较小等特性，广泛用于全身麻醉的诱导和维持，也是肝移植手术的常用的麻醉性镇痛药。肝脏是芬太尼代谢的主要器官。最近，我们以大鼠为实验对象，夹闭肝门模拟肝移植无肝期状态，检测地塞米松处理前后无肝期芬太尼的血药浓度，结果发现，单次剂量芬太尼注射后，无肝期组较对照组和地塞米松处理无肝期组芬太尼血药浓度曲线下降速度明显放缓，无肝期组芬太尼消除半衰期较对照组、地塞米松处理无肝期组明显延长，对照组芬太尼消除半衰期与地塞米松处理无肝期组无 显著性差异。地塞米松作为CYP3A1 /2 的强诱导剂失去肝脏清除的情况下，其对芬太尼代谢的作用可能是通过增强小肠等器官和组织的CYP3A1 /2酶活性，从而加速了芬太尼在体内的清除，但这还需进一步的实验证实。

　　提示在肝功能极差或者无肝状态，芬太尼代谢会减慢，临床用药应适当减量，但在大剂量使用地塞米松等糖皮质激素时，可以促进其降解，减少芬太尼可能出现的蓄积。

　　肝外代谢相关酶

　　(一)细胞色素P450 酶

　　细胞色素P450 酶是广泛分布于动物、植物和微生物等不同生物体内的一类代谢酶。其主要组成的P450蛋白与CO的结合体在450nm处有特征光吸收峰而得名。P450蛋白具有种类的多样性和底物的重叠性，这使得P450酶系可催化多种类型的反应，对许多外源性物质和内源性物质的代谢，起十分重要的作用。

　　目前人们已克隆出上百种P450亚型，由于其基因的多样性，称作P450基因超家族。1998年Guitton等从人体肝脏中分离出肝微粒体酶，通过实验证实有多种P450亚型参与了丙泊酚的代谢，包括CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYP1A2，并指出CYP2C9至少参与了丙泊酚50%的氧化代谢，尤其是在较低的底物浓度时。CYP2C9在人体中主要分布于肝脏、肾脏和小肠，在兔和鼠中与其相应的蛋白质命名为CYP2C11，其与CYP2C9具有85%的同源性。CYP2C9基因含有9个外显子和8个内含子，全长约为55kb。人CYP2C9基因比兔和鼠相应的同源基因要大得多，其内含子、外显子连接处的结构与其他CYP2C9基因相似。CYP2C9的底物均为极性酸性物质，因此在生理性的pH环境中，这些底物主要以阴离子状态存在。CYP2C9的探针药物包括：甲苯磺丁脲、华发林、苯妥英和非甾体类抗炎药。通过这些探药对CYP2C9的特异性抑制作用，可以分析丙泊酚的代谢是否是否受到影响，从而判断和评估CYP2C9对丙泊酚的作用。

　　(二)二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)

　　二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是化合物进行Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶，它催化体内合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸(uride diphoshate glucuronic acid, UDPGA)脱去葡糖醛酸基从而与底物的功能基团结合，形成葡糖醛酸结合物，使低物极性增大，水溶性增强，易于从体内排除。UGT主要存在内质网膜上，尤其是在滑面内质网膜中活性最强，这种定位便于UGT与混合功能氧化酶反应产物的作用，便于Ⅰ相代谢与Ⅱ相代谢反应的偶联。

　　传统的观点认为UGT催化的结合反应发生在Ⅰ相反应之后，需依靠Ⅰ相反应提供的一些功能基团来完成反应过程。而实际上，许多外源性物质已经具备功能基团，如那些含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团的物质，可同时直接进行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正属于这类物质。

　　(三)磺基转移酶(转磺酶，ST)

　　磺基转移酶(转磺酶，ST)催化各种内源物和外源物与3’-磷腺苷-5’-磷酸硫酸盐(PAPS)相结合，形成硫酸化结合反应产物，导致其生物活性的下降以及其肾排除能力的提高。硫酸化作用对于酚类来说是一条重要的结合途径。

　　ST是一个逐渐凸现出来的超基因家族，目前至少已识别出细胞液中的4种ST，即酚转磺酶(PST)、雌激素转磺酶(EST)、羟基类固醇转磺酶(HSTT)和脱水表雄甾酮转磺酶(DHEA-ST)。这些酶又可进一步分成亚族，在氨基酸顺序上有60%相同。ST中存在氨基酸基序，他们在物种发展史上是保守的。这些签名序列可能涉及与PAPS的结合。所有这些酶的cDNA和基因已被克隆，并且在染色体上的定位已经报道。

　　局部麻醉药适用于小型手术或局部手术的麻醉药。使用局部麻醉药时，需加一点血管收缩剂，如肾上腺素。最常用的局部麻醉剂是普鲁卡因盐酸盐，用于局麻是0.5～1%的溶液，每次用量不能超过1g，静脉注射常用0.1%的溶液。其他如丁卡因盐酸盐、利多卡因盐酸盐，都能用作局部麻醉剂。它们的功能跟普鲁卡因大同小异，价格都比普鲁卡因盐酸盐高，常给普鲁卡因过敏者使用。

　　丙泊酚的肝外代谢

　　丙泊酚作为一种高亲脂性的麻醉药物，其代谢相当活跃。目前多数研究证实丙泊酚主要通过肝脏代谢，90%以上的药物与肝内葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成1′或4′-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚，主要从尿液中排出，游离态的母核药物在尿液中的含量不到总量的0.3%。

　　朱益贫等研究小儿肝移植无肝期丙泊酚的药代动力学特点表现，在肝移植的“无肝”状态下，丙泊酚的药代动力学未受到明显的影响，同一患者诱导期和无肝期分别静注丙泊酚2mgkg，所得T12、CL及V等药代动力学参数及平均血药浓度-时间曲线之间并无明显差异，提示该药存在明显的肝外代谢。另外其清除率大于小儿肝血流量(1~1.3Lmin)。另外，在肝硬化病人中其机体总清除率以及在稳态时的表观分布容积与正常肝功能者相比并无太大区别。据此也可推断丙泊酚存在肝外代谢。目前人们对丙泊酚肝外代谢的研究主要集中在肾脏、肺脏、小肠和脑。

　　传统的观点认为UGT催化的结合反应发生在Ⅰ相反应之后，需要依赖Ⅰ相反应提供的功能基团来完成反应过程。而实际上，含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基团的物质可以直接进行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正属于这类物质。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A6(UGT1A6)能使丙泊酚葡醛酸化后经肾脏直接排出体外，是丙泊酚代谢的关键酶之一，肝脏中含量最多，机体的其他许多组织器官也有表达。

　　UGTs的表达水平是通过即时的、组织特异性的和环境因素影响的调节方式进行的。人种、性别、年龄甚至饮食都可对UGTs的活性产生影响。无肝状态下机体的内环境发生复杂的变化，各种激素的分泌调节、酸碱电解质的平衡紊乱等因素，极可能对肝外组织器官的UGTlA6的表达与活性产生影响，从而影响异丙酚的代谢。有研究表明，大鼠无肝期肝外器官UGT1A6 mRNA表达增强。大鼠无肝状态下体内甲状腺激素水平明显增高。我们的研究证实，甲状腺素T3对大鼠肝脏细胞UGT1A6基因表达有明显的诱导作用。并且有证据显示，在肝硬化、慢性活动性肝炎、急性肝衰竭、肝癌等患者中均出现甲状腺素水平的明显改变。

　　肾脏血流量占了心排量的25%，所有从尿液中排出的药物必先经过肾脏处理。现已发现在肾脏中存在Ⅰ相代谢酶和Ⅱ相代谢酶，主要分布在近曲小管，肾脏在许多药物的生物转化中扮演了重要的角色。

　　人们通过显微解剖、免疫组织化学及特异性抗体实验等方法，均证实肾脏中含有UGT酶，进一步的研究发现，人体肾脏具有与丙泊酚代谢相关的UGT1A8和UGT1A9的表达，大鼠肾脏有UGT1A6的表达。Redegeld等研究了离体灌注大鼠肾脏对1-萘酚的葡醛酸化和硫酸化作用以及对这些共轭化合物的清除作用的实验研究，明确的指出表明肾脏同肝脏一样可以代谢酚类化合物，尽管它的代谢能力是有限的;在较低的血浆浓度时，肾脏对于酚类化合物的清除将发挥重要作用。Raoff通过实验证实肾脏的葡醛酸化作用比人们想象的要强大得多，它的作用甚至超过了肝脏和小肠。

　　罗库溴铵的肝外代谢

　　肌松药的药代动力学一般属开放二室模型。开始时血药浓度迅速降低，由于肌松药分布于血液、细胞外液以及与神经肌肉接头的受体相结合所造成，即分布相。然后血药浓度缓慢降低，由于药物在体内排泄、代谢以及被神经肌肉接头部分再摄取所造成，即消除相。

　　严重肝脏病变病人影响药物代谢动力学特性的主要因素是中央室容积、表观分布容积的增加，以及药物消除分布的改变。门脉高压、低蛋白血症和水钠潴留使病人细胞外液增加，可能是表观分布容积变大的原因。产生的结果是起效减慢、消除时间延长。如泮库溴铵的表观分布容积增加了50%，血浆清除率则减少22%，使药物起效的首量增加，而恢复延迟。同样，罗库溴铵的起效和恢复也受到影响，尽管其消除半衰期的改变不明显。对于维库溴铵，在肝炎、酒精性或胆汁淤积所致肝硬化病人，其表观分布容积不变，起效时间不受影响，但其消除和恢复时间均显著延长。

　　综上所述，肝移植围术期麻醉药物的代谢特点各不相同，由于存在肝外代谢途径，其代谢过程更加复杂，需进一步深入研究。

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