整合素阻断剂抗肿瘤药物新管理技巧

　　目前有关肿瘤药物的新研究管理方式有什么新的变化呢，要怎么来加强对他的治疗管理呢，本文是一篇医学检验论文。血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。

　　摘要：整合素作为黏附分子,可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质(extracellular matrix,ECM)间的黏附。整合素所介导的肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及ECM之间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。

　　关键词：肿瘤治疗,药物应用,医学检验论文

　　恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。

　　由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。

　　1抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物

　　1.1去整合素

　　去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病,但从临床治疗考虑,还需要找到功能特异的去整合素。

　　1.2Etaracizumab

　　Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。

　　医学检验：《中华检验医学杂志》，《中华检验医学杂志》编辑委员会拥有80位我国检验医学领域和相关领域著名学科(学术)带头人，总编辑为中华医学会检验医学分会主任委员、中国医师协会检验医师分会主任委员、全军检验医学专业委员会主任委员、解放军总医院临床检验中心主任丛玉隆教授。

　　1.3Volociximab

　　Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其治疗多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。

　　2抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物

　　2.1S247

　　S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。

　　2.2PSK1404

　　PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,乳腺癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。

　　2.3CNTO95

　　CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工乳腺癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验治疗晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。

　　2.4ATN-161

　　ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制乳腺癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合治疗能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。

　　3抗血管生成类整合素阻断剂药物

　　3.1Cilengitide

　　Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床治疗多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一治疗还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的治疗非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。

　　3.2Tumstatin

　　Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,治疗组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。

　　YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。

　　3.3Pentastatin

　　Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人乳腺癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度[20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。

　　3.4其他血管生成抑制剂

　　还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免疫组织化学结果表明,治疗组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;EDSM-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。

　　4以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法

　　4.1化学药物的靶向化

　　肿瘤化疗虽然具有一定疗效,但化学药物细胞毒性大,易产生耐药性,会引起肿瘤复发和转移,给肿瘤患者带来极大的痛苦。某些抗肿瘤药物偶联上RGD肽,通过与肿瘤血管内皮细胞表面上的整合素αvβ3的特异性结合,达到肿瘤靶向给药的目的,既减少了用药量,也大大降低了副作用。Cao等[27]对偶联上RGD的紫杉醇的研究表明,与紫杉醇相比,偶联上RGD的紫杉醇也能显着地抑制肿瘤细胞增殖,但副作用大大减小。

　　4.2以整合素为靶点的中药研究

　　许多活血化瘀中药及其有效成分均具有抗肿瘤转移的作用,如川芎嗪、丹参素和隐丹参酮等,它们都是通过靶向整合素来发挥作用的。这提示:以整合素为靶点结合新药筛选技术,对活血化瘀中药进行抗肿瘤体内外活性筛选,有利于开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药。开展以整合素为靶点的中药研究,对丰富发展我国的中医药理论具有十分重要的意义[28]。

　　4.3整合素介导的基因治疗

　　从分子生物学的角度,恶性肿瘤的发生是某些基因突变使细胞生长失控所致,因此基因治疗是肿瘤治疗的最根本方法。将整合素作为基因治疗的靶点,针对整合素亚基设计特异性反义寡核苷酸降低肿瘤细胞相应的整合素表达,从而调节整合素介导的生物学作用,诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。同时,反义寡核苷酸还能增强肿瘤细胞的化疗敏感性。整合素介导的基因治疗是近年来肿瘤治疗的热点之一。

　　4.4整合素介导的其他治疗

　　某些整合素在正常的内皮细胞不表达或者表达量少,在肿瘤细胞和血管内皮细胞表达明显升高。因此,可将整合素作为肿瘤的特异性标记物。将整合素配体与细胞毒素等连接后,可使细胞毒素直接靶向到肿瘤部位。用异基因的血管内皮细胞疫苗打破机体对自身血管内皮细胞的免疫耐受,诱导抗自身肿瘤血管的免疫反应,可破坏肿瘤新生血管,抑制肿瘤生长。可以设想将以上两种方法结合,利用整合素配合疫苗,可诱导机体对自身肿瘤的主动免疫应答,发挥预防和抗肿瘤的双重作用[29]。

　　5结论

　　作为细胞间及细胞与细胞外基质的桥梁,整合素在血管生成和肿瘤细胞转化、生长、侵袭、转移及凋亡过程中起重要作用,为治疗肿瘤提供了新思路。本资料将整合素阻断剂类抗肿瘤药物分为抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物,只是按其主要作用机制简单的划分。事实上,一种整合素阻断剂往往具有多方面的抗肿瘤作用,这也是以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗的重要原因之一。

　　理论上以整合素为靶点抗血管生成治疗肿瘤即可抑制血管生成,又可促进肿瘤细胞凋亡,但由于整合素的种类繁多,相互关系错综复杂,其确切机制有待进一步的研究,这在一定程度上也给整合素靶向治疗带来了挑战。研究表明,不当剂量的整合素抑制剂可能会打破机体平衡而显示出相反的作用。因此,在对整合素阻断剂类抗肿瘤药物进行临床前或临床药效学试验中,一定要进行大量、系统的试验。研究发现,在有效剂量范围内,正确使用此类药物才能达到最佳治疗效果,充分发挥此类药物的抗肿瘤活性。可喜的是,Xu等[30]已在临床前研究发现,有效剂量下的RGD修饰多肽HM-3具有显着的抗肿瘤活性,而超出有效剂量或过高剂量的HM-3则会促进肿瘤生长和转移。这个发现为整合素阻断剂抗肿瘤药物的应用奠定了重要的理论基础。

　　因此,要利用整合素进行靶向抗肿瘤治疗,需注意以下几点:(1)合理设置用药剂量和临床给药方案;(2)进一步弄清楚整合素与血管生成及肿瘤之间的关系,为整合素靶向抗肿瘤药物的研发及临床应用提供理论依据。

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文章名称： 整合素阻断剂抗肿瘤药物新管理技巧

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